Image

Penghambat Trombin Langsung

Inhibitor trombin langsung dalam pengobatan sindrom koroner akut

O.Yu. Kudryashova
Departemen Kardiologi dan Terapi Umum, UC, Pusat Kepresidenan Federasi Rusia

Peran sentral dalam patogenesis infark miokard akut, angina tidak stabil dan reoklusi setelah perkutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) dimainkan oleh trombosis koroner.

Antikoagulan langsung (heparin dan heparinoid), yang saat ini digunakan dalam pengobatan sindrom koroner akut, memiliki sejumlah keterbatasan yang signifikan. Pertama, heparin, turunan dan analognya menetralkan trombin dan faktor-faktor lain dari sistem pembekuan darah hanya di hadapan kofaktor, antitrombin II I, yang tingkatannya berkurang pada pasien dengan defisiensi herediternya dan pada sejumlah penyakit dan kondisi lain (khususnya, selama dosis tinggi heparin normal). Kedua, heparin dapat dinonaktifkan oleh faktor trombosit 4, heparinase, monomer fibrin, vitronektin, vibronektin dan protein plasma lainnya. Ketiga, heparin adalah campuran molekul yang heterogen dengan efek biologis yang berbeda, yang mengarah pada variabilitas parameter antikoagulan dan mengurangi efisiensi. Keempat, heparin tidak memiliki kemampuan untuk menonaktifkan trombin yang terkait dengan bekuan fibrin, yang tampaknya disebabkan oleh perubahan konformasi yang terjadi pada molekul trombin selama pengikatannya dengan fibrin, sedangkan pusat pengikatan trombin ke kompleks heparin-antitrombin III menjadi tidak dapat diakses untuk kontak. Dalam proses terapi trombolitik, trombin dilepaskan, yang berhubungan dengan bekuan fibrin, pembentukan trombin meningkat, yang merupakan salah satu penyebab retrombosis. Terapi dengan heparin dosis tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan, penyebabnya adalah efek negatif heparin pada fungsi trombosit dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah sebagai akibat dari terapi heparin.

Dalam beberapa tahun terakhir, kelas baru antikoagulan langsung telah dibuat, kelas direct (independen dari antithrombin III, selektif, spesifik) inhibitor thrombin, prototipe yang merupakan hirudin asli. Dengan tujuan pengobatan lintah (Hirudo medicinalis) digunakan di Yunani kuno, namun, efek antikoagulan air liur lintah pertama kali dijelaskan oleh J.Haycraft pada tahun 1884. Pada tahun 1955, F. Markwardt berhasil mengisolasi dalam bentuk murni suatu zat yang disebut "hirudin", dan pada tahun 80-an, setelah menentukan struktur kimianya, menjadi mungkin untuk secara komersial menghasilkan preparasi ini dalam kultur ragi menggunakan metode DNA rekombinan. Desulfatohirudin rekombinan (r-hirudin CGP 39 393) identik dengan yang asli dan hanya berbeda jika tidak ada kelompok sulfo tyrosine di posisi 63.

Studi lebih lanjut, berdasarkan studi tentang struktur hirudin, menyebabkan munculnya keluarga peptida seperti hirudino (hirugenov dan hirulinov). Argatroban, D-fenilalanin-L-prolin-L-arginin klorometil keton (PPACK) dan turunan boroarginin diperoleh secara sintetis.

Berbeda dengan heparin, efek antitrombotik dari inhibitor langsung trombin tidak tergantung pada keberadaan antitrombin III dalam plasma darah; faktor trombosit 4 dan heparinase hati tidak mengubah aktivitasnya; mereka tidak mengikat protein plasma, mencegah aktivasi trombosit yang diinduksi trombin, secara efektif menonaktifkan trombin yang terkait dengan fibrin trombus, yaitu. memiliki efek yang lebih selektif pada trombosis.

Dengan demikian, penghambat trombin langsung dibandingkan dengan heparin dan analognya memiliki sejumlah manfaat penting yang menjadikan penggunaan obat yang agak mahal ini sangat menjanjikan (kursus 3 hari terapi hirudin intravena menghabiskan lebih dari $ 1000) untuk mengobati penyakit atau kondisi ketika terapi heparin mana yang tidak cukup efektif, misalnya pada periode akut infark miokard, dengan angina tidak stabil atau setelah PTCA.

Kelas inhibitor langsung trombin diwakili oleh obat-obatan berikut: hirudin, hirulog, oligopeptida (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan data tentang kelayakan menggunakan obat-obatan ini dalam pengobatan sindrom koroner akut.

Hirudin adalah polipeptida yang mengandung 65 residu asam amino, dengan berat molekul sekitar 7000 d. Dengan cepat bergabung dengan trombin dalam perbandingan 1: 1 di 2 pusat: ujung karboksil (COOH-) dari hirudin memblokir pusat substrat molekul trombin (pusat pengikatan fibrinogen dan trombosit ke trombin), dan NH 2 -domain mengikat ke situs katalitik aktif. Selain itu, banyak kontak tambahan yang terbentuk antara molekul kompleks hirudin-trombin, menghasilkan kompleks stoikiometrik yang padat. Koneksi hirudin dengan trombin adalah non-kovalen, tetapi konstanta disosiasi kompleks ini sangat kecil. Kompleks ini bersirkulasi dalam aliran darah selama 4-6 jam dan digunakan oleh sistem retikuloendotelial. Hirudin adalah penghambat trombin yang paling kuat dan spesifik, ia tidak menghambat aktivitas protease serin lain dari sistem koagulasi dan fibrinolitik darah (faktor Xa, IX, kallikrein, protein C aktif, plasmin, aktivator plasminogen jaringan).

Rute pemberian hirudin yang optimal adalah intravena, intramuskuler, dan subkutan; penyerapan obat dengan pemberian oral kecil. Paruh eliminasi (t 1/2 ) hirudin, setelah bolus tunggal pemberian intravena dari 40 menit menjadi 3 jam, dan setelah pemberian subkutan - 2 jam, 95% dari obat yang diberikan diekskresikan dalam urin dalam bentuk aktif. Untuk mengendalikan hirudinoterapi, waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) digunakan: ketika r-hirudin diberikan secara subkutan dengan dosis 0,1 hingga 0,75 mg / kg, ekstensi APTT adalah 1. 5-2 kali dicatat setelah 30 menit, tingkat perpanjangan tergantung pada dosis obat, maksimum dicatat antara jam ke-4 dan ke-6, dan pada jam ke-24 - APTT kembali ke tingkat awal, infus hirudin intravena disertai dengan perpanjangan dosis tergantung pada APTT dengan mencapai tingkat dataran tinggi setelah 30 menit dari awal terapi. Kehadiran APTT tingkat-dataran tinggi (tidak ada peningkatan lebih lanjut dalam APTT dalam menanggapi peningkatan dosis hirudin) selama infus dosis tinggi tampaknya disebabkan oleh penghambatan interaksi trombin dengan trombomodulin, yang mengarah pada penurunan aktivasi protein C. Waktu trombin dan protrombin juga berkorelasi dengan tingkat hirudin dalam plasma, tetapi sensitivitas parameter-parameter ini dan rentang perubahan lebih kecil daripada APTT, yang mengecualikan penggunaannya untuk pemantauan. Parameter koagulasi kembali ke level awal setelah 8-18 jam setelah menghentikan infus. Perlambatan dalam penghapusan obat diamati pada pasien dengan insufisiensi ginjal, dan oleh karena itu dianjurkan untuk mengurangi dosis di hadapan disfungsi ginjal.

Dalam studi percontohan TIMI 5, pada 246 pasien dengan infark miokard akut yang diobati dengan aktivator jaringan plasminongene, efektivitas hirudin dan heparin intravena dibandingkan. Pada 61,8% pasien yang menerima hirudin, dibandingkan dengan 49,4% (p = 0,07) pada heparin, dengan angiografi koroner (CAG) dilakukan setelah 90 menit dan dalam interval antara jam ke-18 dan ke-36 Perfusi level 3 pada TIMI di arteri koroner yang berhubungan dengan infark (aliran darah yang cukup antegrade). Dengan CAG dilakukan antara jam 18 dan 36, 97,8% pasien yang menerima hirudin dan 89,2% dari mereka yang menerima heparin memiliki arteri koroner yang terkait dengan serangan jantung (2 dan 3 tingkat perfusi pada TIMI), p = 0,01. Reoklusi dengan CAG berulang diamati pada 6,7% pasien pada kelompok heparin, dan pada 1,6% pasien pada kelompok hirudin (p = 0,07). Di antara pasien yang 90 menit setelah trombolisis, arteri koroner yang terkait dengan infark tetap tertutup, reperfusi terlambat (antara jam ke-18 dan ke-36 dari awal terapi) diamati pada 89% pasien yang menerima hirudin dan 40% pasien. menerima heparin (p = 0,05). Pada tahap rumah sakit, kematian dan infeksi ulang berkembang lebih sering pada kelompok heparin dibandingkan dengan pasien yang menerima hirudin (16,7% dan 6,8%, p = 0,02). Pendarahan (spontan dan di bidang intervensi instrumental) diamati lebih sering tidak dapat diandalkan pada kelompok heparin (23,3%, dibandingkan dengan hirudin - 17,5%). Analisis hasil mengungkapkan hubungan langsung antara APTT dan kejadian komplikasi hemoragik, yang memungkinkan menentukan APTTV yang diizinkan untuk kontrol monitor hirudinoterapi tidak lebih dari 100 detik, optimal 60-85 detik.

Dalam studi TIMI 6, efektivitas hirudin dan heparin intravena dibandingkan pada 193 pasien dengan infark miokard, di mana streptokinase digunakan sebagai terapi trombolitik. Hirudin diberikan dalam dosis 0,05, 0,1 dan 0,2 mg / kg / jam. Pada tahap rumah sakit, kematian, reinfarksi nonfatal, gagal jantung berat dan syok kardiogenik paling sering terjadi pada pasien yang menerima hirudin dalam dosis minimum - pada 21,6% pasien, paling jarang (pada 9,7%) pada mereka yang menerima hirudin dalam dosis 0,1 mg / kg / jam; dalam kelompok heparin - dalam 17,6% kasus.

Dalam multicenter, angiografi, studi acak (Topol E. dan Coll.) Pada 166 pasien dengan angina tidak stabil dan infark miokard tanpa Q (nyeri angina, perubahan EKG karakteristik saat istirahat, deteksi gumpalan darah pada CAG), hirudin rekombinan secara signifikan lebih efektif daripada heparin mempromosikan pembubaran trombus dan mencegah pembentukan trombus di arteri koroner (CAG dilakukan ketika pasien dimasukkan dalam penelitian, setelah 72 dan 120 jam setelah dimulainya infus antikoagulan; parameter tersebut dianalisis area stenosis, sebagai area penampang kapal, luas penampang minimum, diameter minimum lumen dan area stenosis). Peningkatan tingkat perfusi pada TIMI pada hari ke 5 terapi diamati pada 25% pasien dalam kelompok hirudin dan 19% pasien dalam kelompok heparin. Pada kelompok pasien yang diobati dengan hirudin, tidak ada satu pun kasus "reaktivasi" angina pektoris yang tidak stabil dalam waktu 12-24 jam setelah menghentikan infus sediaan. Infark miokard dan destabilisasi angina pektoris tidak diamati secara signifikan lebih sering pada pasien yang menerima terapi heparin. 70% pasien dalam kelompok hirudin memiliki indikator APTT yang stabil (fluktuasi dalam 40 detik) selama seluruh periode infus, sedangkan pada kelompok heparin, indikator tersebut hanya diamati pada 16% pasien (p 0,2 ng / l

Antikoagulan: obat esensial

Komplikasi yang disebabkan oleh trombosis pembuluh darah - penyebab utama kematian pada penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, dalam kardiologi modern, sangat penting melekat pada pencegahan perkembangan trombosis dan emboli (oklusi) pembuluh darah. Koagulasi darah dalam bentuknya yang paling sederhana dapat direpresentasikan sebagai interaksi dua sistem: trombosit (sel yang bertanggung jawab untuk pembentukan bekuan darah) dan protein yang terlarut dalam plasma darah - faktor pembekuan di bawah aksi pembentukan fibrin. Trombus yang dihasilkan terdiri dari konglomerat trombosit yang terjerat dalam benang fibrin.

Dua kelompok obat digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah: agen antiplatelet dan antikoagulan. Agen antiplatelet menghambat pembentukan gumpalan trombosit. Antikoagulan menghambat reaksi enzimatik yang mengarah pada pembentukan fibrin.

Dalam artikel kami, kami akan mempertimbangkan kelompok utama antikoagulan, indikasi dan kontraindikasi untuk penggunaannya, efek samping.

Klasifikasi

Tergantung pada titik aplikasi, antikoagulan tindakan langsung dan tidak langsung dibedakan. Antikoagulan langsung menghambat sintesis trombin, menghambat pembentukan fibrin dari fibrinogen dalam darah. Antikoagulan tidak langsung menghambat pembentukan faktor pembekuan darah di hati.

Koagulan langsung: heparin dan turunannya, inhibitor langsung trombin, serta inhibitor selektif faktor Xa (salah satu faktor pembekuan darah). Antikoagulan tidak langsung termasuk antagonis vitamin K.

  1. Antagonis Vitamin K:
    • Phenindione (fenilin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin dan turunannya:
    • Heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Penghambat Trombin Langsung:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilate (Pradax).
  4. Inhibitor selektif faktor Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonis Vitamin K

Antikoagulan tidak langsung adalah dasar untuk pencegahan komplikasi trombotik. Bentuk tablet mereka dapat diambil untuk waktu yang lama secara rawat jalan. Penggunaan antikoagulan tidak langsung telah terbukti mengurangi kejadian komplikasi tromboemboli (serangan jantung, stroke) dalam fibrilasi atrium dan adanya katup jantung buatan.

Fenilin saat ini tidak digunakan karena risiko tinggi dari efek yang tidak diinginkan. Sincumar memiliki periode kerja yang panjang dan terakumulasi dalam tubuh, sehingga jarang digunakan karena sulitnya mengendalikan terapi. Obat yang paling umum dari kelompok antagonis vitamin K adalah warfarin.

Warfarin berbeda dari antikoagulan tidak langsung lainnya dengan efek awalnya (10-12 jam setelah konsumsi) dan oleh penghentian cepat efek yang tidak diinginkan pada dosis yang lebih rendah atau penarikan obat.

Mekanisme kerjanya dikaitkan dengan antagonisme obat ini dan vitamin K. Vitamin K terlibat dalam sintesis faktor pembekuan darah tertentu. Di bawah pengaruh warfarin, proses ini terganggu.

Warfarin diresepkan untuk mencegah pembentukan dan pertumbuhan gumpalan darah vena. Ini digunakan untuk terapi jangka panjang untuk atrial fibrilasi dan dengan adanya trombus intrakardiak. Dalam kondisi ini, risiko serangan jantung dan stroke yang terkait dengan penyumbatan pembuluh darah dengan gumpalan terlepas meningkat secara signifikan. Penggunaan warfarin membantu mencegah komplikasi serius ini. Obat ini sering digunakan setelah infark miokard untuk mencegah malapetaka koroner kembali.

Setelah katup jantung prostetik, penggunaan warfarin diperlukan untuk setidaknya beberapa tahun setelah operasi. Ini adalah satu-satunya antikoagulan yang digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah pada katup jantung buatan. Minum obat ini secara konstan diperlukan untuk beberapa trombofilia, khususnya, sindrom antifosfolipid.

Warfarin diresepkan untuk kardiomiopati dilatasi dan hipertrofik. Penyakit-penyakit ini disertai dengan ekspansi rongga jantung dan / atau hipertrofi dindingnya, yang menciptakan prasyarat untuk pembentukan trombi intrakardiak.

Ketika mengobati dengan warfarin, perlu untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanannya dengan memantau INR - rasio normalisasi internasional. Indikator ini diperkirakan setiap 4 - 8 minggu penerimaan. Terhadap latar belakang pengobatan, INR harus 2,0 - 3,0. Mempertahankan nilai normal dari indikator ini sangat penting untuk pencegahan perdarahan, di satu sisi, dan peningkatan pembekuan darah, di sisi lain.

Beberapa makanan dan herbal meningkatkan efek warfarin dan meningkatkan risiko perdarahan. Ini adalah cranberry, grapefruit, bawang putih, jahe, nanas, kunyit dan lainnya. Melemahkan efek antikoagulan zat obat yang terkandung dalam daun kubis, kubis Brussel, kol Cina, bit, peterseli, bayam, selada. Pasien yang menggunakan warfarin, Anda tidak dapat menolak dari produk ini, tetapi meminumnya secara teratur dalam jumlah kecil untuk mencegah fluktuasi tiba-tiba dari obat dalam darah.

Efek samping termasuk perdarahan, anemia, trombosis lokal, hematoma. Aktivitas sistem saraf dapat terganggu dengan perkembangan kelelahan, sakit kepala, gangguan rasa. Terkadang ada mual dan muntah, sakit perut, diare, fungsi hati abnormal. Dalam beberapa kasus, kulit terpengaruh, pewarna ungu jari-jari kaki muncul, parestesia, vaskulitis, dan kedinginan pada ekstremitas. Reaksi alergi dapat berkembang dalam bentuk pruritus, urtikaria, angioedema.

Warfarin dikontraindikasikan pada kehamilan. Seharusnya tidak diresepkan untuk segala kondisi yang terkait dengan ancaman perdarahan (trauma, operasi, ulserasi organ internal dan kulit). Jangan menggunakannya untuk aneurisma, perikarditis, endokarditis infektif, hipertensi berat. Kontraindikasi adalah ketidakmungkinan kontrol laboratorium yang memadai karena tidak dapat diaksesnya laboratorium atau karakteristik kepribadian pasien (alkoholisme, kurangnya organisasi, psikosis pikun, dll).

Heparin

Salah satu faktor utama yang mencegah pembekuan darah adalah antitrombin III. Heparin yang tidak terfraksi berikatan dengannya dalam darah dan meningkatkan aktivitas molekulnya beberapa kali. Akibatnya, reaksi yang ditujukan untuk pembentukan gumpalan darah di pembuluh ditekan.

Heparin telah digunakan selama lebih dari 30 tahun. Sebelumnya, itu diberikan secara subkutan. Sekarang diyakini bahwa heparin yang tidak terfraksi harus diberikan secara intravena, yang memfasilitasi kontrol atas keamanan dan kemanjuran terapi. Untuk pemberian subkutan, heparin dengan berat molekul rendah direkomendasikan, yang akan kita diskusikan di bawah ini.

Heparin paling sering digunakan untuk mencegah komplikasi tromboemboli pada infark miokard akut, termasuk selama trombolisis.

Kontrol laboratorium termasuk menentukan waktu pembekuan tromboplastin parsial yang diaktifkan. Terhadap latar belakang pengobatan heparin setelah 24-72 jam, itu harus 1,5-2 kali lebih banyak daripada yang awal. Penting juga untuk mengontrol jumlah trombosit dalam darah agar tidak ketinggalan perkembangan trombositopenia. Biasanya, terapi heparin berlangsung selama 3 sampai 5 hari dengan pengurangan dosis secara bertahap dan pembatalan lebih lanjut.

Heparin dapat menyebabkan sindrom hemoragik (perdarahan) dan trombositopenia (penurunan jumlah trombosit dalam darah). Dengan penggunaan jangka panjang dalam dosis besar, pengembangan alopecia (alopecia), osteoporosis, dan hypoaldosteronism mungkin terjadi. Dalam beberapa kasus, reaksi alergi terjadi, serta peningkatan kadar alanin aminotransferase dalam darah.

Heparin dikontraindikasikan pada sindrom hemoragik dan trombositopenia, tukak lambung dan ulkus duodenum, perdarahan dari saluran kemih, perikarditis, dan aneurisma jantung akut.

Heparin dengan berat molekul rendah

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexide, bemiparin diperoleh dari heparin yang tidak terfraksi. Mereka berbeda dari yang terakhir dengan ukuran molekul yang lebih kecil. Ini meningkatkan keamanan obat. Tindakan menjadi lebih lama dan lebih dapat diprediksi, sehingga penggunaan heparin dengan berat molekul rendah tidak memerlukan kontrol laboratorium. Ini dapat dilakukan dengan menggunakan jarum suntik dosis tetap.

Keuntungan dari heparin dengan berat molekul rendah adalah efektivitasnya ketika diberikan secara subkutan. Selain itu, mereka memiliki risiko efek samping yang jauh lebih rendah. Oleh karena itu, saat ini, turunan heparin menggantikan heparin dari praktik klinis.

Heparin dengan berat molekul rendah digunakan untuk mencegah komplikasi tromboemboli selama operasi bedah dan trombosis vena dalam. Mereka digunakan pada pasien yang sedang beristirahat di tempat tidur dan memiliki risiko tinggi komplikasi tersebut. Selain itu, obat ini banyak diresepkan untuk angina tidak stabil dan infark miokard.

Kontraindikasi dan efek samping dari kelompok ini sama dengan heparin. Namun, tingkat keparahan dan frekuensi efek samping jauh lebih sedikit.

Penghambat Trombin Langsung

Inhibitor trombin langsung, seperti namanya, secara langsung menonaktifkan trombin. Pada saat yang sama, mereka menghambat aktivitas trombosit. Penggunaan obat-obatan ini tidak memerlukan pemantauan laboratorium.

Bivalirudin diberikan secara intravena dalam infark miokard akut untuk mencegah komplikasi tromboemboli. Di Rusia, obat ini belum digunakan.

Dabigatran (pradaksa) adalah agen tablet untuk mengurangi risiko trombosis. Tidak seperti warfarin, itu tidak berinteraksi dengan makanan. Penelitian tentang obat ini sedang berlangsung, dengan bentuk fibrilasi atrium yang konstan. Obat ini disetujui untuk digunakan di Rusia.

Inhibitor selektif faktor Xa

Fondaparinux berikatan dengan antitrombin III. Kompleks yang sedemikian intensif menonaktifkan faktor X, mengurangi intensitas pembentukan trombus. Ia ditunjuk secara subkutan pada sindrom koroner akut dan trombosis vena, termasuk emboli paru. Obat ini tidak menyebabkan trombositopenia dan tidak menyebabkan osteoporosis. Kontrol laboratorium atas keamanannya tidak diperlukan.

Fondaparinux dan bivalirudin terutama diindikasikan pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan. Dengan mengurangi frekuensi pembekuan darah pada kelompok pasien ini, obat-obatan ini secara signifikan meningkatkan prognosis penyakit.

Fondaparinux direkomendasikan untuk digunakan pada infark miokard akut. Ini tidak dapat digunakan hanya dengan angioplasty, karena meningkatkan risiko pembekuan darah di kateter.

Uji klinis inhibitor faktor Xa dalam bentuk tablet.

Efek samping yang paling sering termasuk anemia, perdarahan, sakit perut, sakit kepala, pruritus, peningkatan aktivitas transaminase.

Kontraindikasi - perdarahan aktif, gagal ginjal berat, intoleransi terhadap komponen obat dan endokarditis infektif.

Portal medis Krasnoyarsk Krasgmu.net

Inhibitor aksi langsung trombin. Obat antitrombin diklasifikasikan sebagai inhibitor trombin langsung (PIT) (bekerja langsung pada molekul trombin.

Inhibitor trombin langsung secara langsung bekerja pada trombin aktif dan dengan demikian menghambat transisi fibrinogen ke fibrin yang diinduksi trombin.

Inhibitor trombin langsung (hirudin dan bivalirudin) bekerja pada trombin bebas dan trombin yang terkait dengan fibrin.

INHIBITOR LANGSUNG THROMBIN (ANTIKOAGULAN TINDAKAN LANGSUNG)

Antikoagulan bertindak langsung mengacu pada obat antitrombotik yang memiliki efek langsung pada aktivitas faktor koagulasi yang beredar dalam darah, berbeda dengan antikoagulan tidak langsung, yang menghambat sintesis protrombin dan beberapa faktor pembekuan lain di hati. Sifat umum dari antikoagulan langsung yang saat ini digunakan adalah kemampuannya untuk menghambat aktivitas enzim trombin (atau faktor Pa), yang, seperti diketahui, memainkan peran kunci dalam trombosis. Oleh karena itu, sesuai dengan mekanisme utama aksi antitrombotik, semua antikoagulan langsung dapat dianggap sebagai inhibitor trombin.

Klasifikasi antikoagulan langsung

Ada dua kelompok utama antikoagulan langsung tergantung pada bagaimana mereka menghambat aktivitas trombin. Kelompok pertama termasuk heparin, turunannya dan beberapa glikosaminoglikan lainnya (heparan dan dermatan), yang mampu menghambat aktivitas trombin hanya di hadapan kofaktor plasma dan terutama antitrombin III. Ini adalah apa yang disebut inhibitor trombin yang bergantung pada antitrombin III, atau dengan kata lain, inhibitor trombin tidak langsung.

Kelompok antikoagulan langsung lainnya terdiri dari hirudin, analog sintetiknya (hirugen, hirulog, dll.) Dan beberapa oligopeptida (RRACK, argatroban, dll.), Yang menetralkan trombin, yang langsung terhubung dengan pusat aktifnya. Kelompok antikoagulan langsung ini disebut inhibitor trombin yang independen dari antitrombin III, atau inhibitor trombin langsung (selektif, spesifik).

Jadi, menurut konsep modern, ada dua kelompok antikoagulan kerja langsung, berbeda dalam mekanisme aksi mereka, atau penghambat trombin:

1) tergantung pada antitrombin III dan 2) independen dari antitrombin III (Tabel 1).

Tabel 1. Klasifikasi antikoagulan kerja langsung

I. Antitrombin III tergantung thrombin inhibitor

Heparin normal (standar, tidak terfraksi) Berat molekul rendah (difraksinasi):

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox), dll.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) dan lainnya.

Ii. Antitrombin III, penghambat trombin independen

Hirudin (asli dan rekombinan)

PACK (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl keton)

Inhibitor trombin dependen antitrombin III secara kimiawi berhubungan dengan glikosaminoglikan, yaitu Mereka adalah mucopolysaccharides asli yang telah tersulfasi, yang sangat melimpah di paru-paru, usus, dan hati hewan. Glikosaminoglikan utama adalah heparin, heparan sulfat, dermatan sulfat,

Di A dan C, keratan. Sifat antitrombotik hanya heparin, heparan dan dermatan, yang merupakan satu-satunya glikosaminoglikan yang tidak hanya mengandung asam glukuronat, tetapi juga asam iduronat. Baik kondroitin maupun keratan tidak menunjukkan aktivitas antikoagulan yang signifikan.

Telah ditetapkan bahwa keparahan aktivitas antitrombotik glikosaminoglikan sangat tergantung pada tiga faktor: kandungan asam iduronat di dalamnya seperti hexosamine (glikosamin atau galaktosamin) dan berat molekul. Glikosaminoglikan yang paling aktif adalah heparin, di mana lebih dari 90% residu asam uronat diwakili oleh asam iduronat, ditambah dengan glukosamin. Di heparan, asam glukuronat (70-80%) mendominasi, dikombinasikan dengan glukosamin. Efek antikoagulan heparan sulfat, seperti halnya heparin, tergantung pada keberadaan antitrombin III dalam plasma, namun, tingkat keparahan efek ini secara signifikan lebih kecil daripada heparin. Meskipun heparan tidak digunakan dalam praktik klinis, perlu diketahui tentang sifat fisikokimia, karena heparan merupakan komponen utama dari heparinoid danaparoid berat molekul rendah, yang diproduksi oleh Organon (Belanda).

Pada dermatan, asam uronat yang dominan adalah asam iduronat (90-95%), tetapi heksosamin di dalamnya (tidak seperti heparin dan heparan) diwakili bukan oleh glukosamin, tetapi oleh galaktosamin. Berat molekul dermatan sulfat lebih besar dari heparin, dan sekitar 25.000 dalton (D). Sifat fisikokimia dermatan ini, tampaknya, menjelaskan kekhasan mekanisme aksi antitrombotiknya. Sebagai dermatan antikoagulan lebih dari 70 kali lebih lemah daripada heparin, jika kita membandingkannya dalam hal efeknya, pada waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT). Namun, tidak seperti heparin, dermatan hanya menonaktifkan trombin, tetapi bukan faktor Xa, dan aktivitas antitrombin tergantung pada keberadaan kofaktor heparin II, dan bukan pada antitrombin III. Selain itu, dermatan memiliki kemampuan unik untuk menghambat pembentukan trombin, dan tidak hanya menonaktifkannya, seperti yang dilakukan heparin atau heparan. Ketertarikan dalam studi dermatan terutama disebabkan oleh dua keadaan. Pertama, dalam percobaan pada hewan, ditunjukkan bahwa ketika diberikan dalam dosis antikoagulan yang sama, dermatan jauh lebih jarang daripada heparin, menyebabkan komplikasi hemoragik. Kedua, dermatan sulfat adalah salah satu komponen sulodecid obat antitrombotik yang menjanjikan, diproduksi oleh Alfa Wassermann (Italia).

Dalam literatur, glikosaminoglikan berbeda dari heparin dengan sifat antikoagulan - heparan sulfat dan dermatan sulfat - kadang-kadang disebut heparinoid.

Pada saat yang antitrombin III-dependent inhibitor trombin sebagai persiapan antitrombotik digunakan konvensional (standar, nefraktsio-nirovany) heparin, rendah berat molekul (fraksinasi) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Dan heparinoid berat molekul rendah danaparoid dikombinasikan persiapan suloleksid.

Heparin

Heparin ditemukan oleh seorang mahasiswa kedokteran Amerika J. McLean pada tahun 1916. Ini adalah glikosaminoglikan yang terdiri dari beberapa rantai mucopolis-harides yang tersulfasi dengan berbagai panjang dan berat molekul. Berat molekul fraksi individu dari preparat komersial heparin sangat bervariasi - dari 3.000 hingga 40.000 D, rata-rata sekitar 15.000 D.

Heparin diproduksi terutama oleh sel mast (sel mast) yang terletak di semua jaringan tubuh:

Konsentrasi terbesarnya adalah di paru-paru, usus dan hati. Untuk penggunaan klinis, heparin diperoleh dari selaput lendir babi dan paru-paru sapi (sapi jantan). Perbedaan tertentu dalam aktivitas biologis preparat heparin babi dan sapi telah ditetapkan. Diperlukan lebih banyak protamin sulfat untuk menetralkan heparin yang berasal dari sapi, mungkin karena sediaan ini mengandung lebih banyak kondroitin daripada heparin mukosa usus babi. Efek heparin babi pada pengaktifan faktor Xa lebih jelas dan lebih lama daripada efek bovine heparin. Selain itu, obat-obatan yang berasal dari daging babi, tampaknya, cenderung menyebabkan pengembangan trombositopenia dibandingkan obat-obatan yang berasal dari sapi (menurut data ringkasan, masing-masing pada 5,8 dan 15,6% pasien).

Ada berbagai garam heparin (natrium, kalsium, kalium, magnesium, barium). Garam natrium dan kalsium heparin yang paling banyak digunakan. Berdasarkan hasil beberapa penelitian, dapat diasumsikan bahwa kemanjuran klinis dari dua garam heparin ini hampir sama, namun, hematoma di bidang pemberian obat, menurut beberapa data, diamati dalam 3,6% kasus ketika menggunakan garam natrium heparin dan 4,5% ketika diberikan garam kalsiumnya.

Karena kenyataan bahwa persiapan komersial heparin biasa berbeda dalam asal, tingkat pemurnian dan kadar air, dosis mereka harus dinyatakan tidak dalam miligram, tetapi dalam satuan internasional (ED).

Mekanisme aksi antikoagulan heparin dipelajari dengan baik dan terdiri dalam menghambat aktivitas trombin, yang mengkatalisis konversi fibrinogen menjadi fibrin, dan beberapa reaksi lain dalam sistem hemostasis. Pada tahun 1939, K. Brinkhous et al. menunjukkan bahwa aktivitas antitrombin heparin tergantung pada adanya protein plasma, yang sebelumnya disebut kofaktor heparin, dan sekarang disebut antitrombin III. Antitrombin III adalah alpha2-globulin dengan massa molekul 65.000 D, disintesis di hati dan berlebihan dalam plasma darah. Ketika heparin berikatan dengan antitrombin III, perubahan konformasi terjadi pada molekul yang terakhir, yang memungkinkannya untuk lebih cepat terhubung ke pusat aktif trombin dan protease serin lainnya (faktor IXa, Xa, XIa dan CPA koagulasi, kallikrein dan plasmin). Dengan demikian, heparin menghambat trombosis, berkontribusi pada inaktivasi trombin oleh penghambat fisiologisnya antithrombin III. Dengan demikian, ditunjukkan bahwa dengan adanya heparin, inaktivasi trombin oleh antitrombin III dipercepat sekitar 1000 kali.

Baru-baru ini, ditemukan inhibitor trombin yang bergantung pada heparin kedua, yang berbeda dari antitrombin III dan telah disebut kofaktor II heparin, telah ditemukan. Kofaktor heparin II kurang penting untuk manifestasi aksi antikoagulan heparin, karena ia menetralkan trombin hanya pada konsentrasi heparin plasma yang tinggi.

Di antara enzim dari sistem pembekuan darah, trombin (yaitu, faktor IIa) dan faktor Xa adalah yang paling sensitif terhadap inaktivasi kompleks heparin-antithrombin III. Fraksi heparin yang berbeda memiliki aktivitas biologis yang tidak sama. Sementara fraksi berat molekul tinggi heparin sama-sama menghambat aktivitas trombin dan faktor Xa, fraksi berat molekulnya yang rendah (berat molekul kurang dari 7000 D) hanya dapat menetralkan faktor Xa saja.

Selain inaktivasi trombin dan protease serin lainnya, heparin memiliki efek hipolipidemik, menghambat proliferasi dan migrasi sel otot endotelial dan otot polos dinding pembuluh darah. Efek hipolipidemik heparin dikaitkan dengan kemampuannya untuk mengaktifkan lipoprotein lipase - suatu enzim yang menghidrolisis trigliserida yang menyusun kilomikron dan lipoprotein densitas sangat rendah. Dengan menekan proliferasi dan migrasi sel otot polos, heparin berpotensi memperlambat perkembangan lesi aterosklerotik, mis. dengan penggunaan jangka panjang untuk memiliki efek anti aterogenik.

Efek heparin pada agregasi trombosit adalah ambigu. Di satu sisi, dengan menonaktifkan trombin, ia dapat mengurangi atau mencegah agregasi platelet. Di sisi lain, heparin mampu meningkatkan agregasi trombosit yang disebabkan oleh penginduksi lain (selain trombin), dan sifat ini sampai batas tertentu tergantung pada berat molekul - kemampuan untuk menyebabkan agregasi trombosit kurang menonjol dalam fraksi heparin dengan rantai mukopolysakarida pendek dan berat molekul rendah. bahwa fraksi berat molekul tinggi heparin memiliki dua situs aktif: satu untuk mengikat antitrombin III, yang lain untuk bereaksi dengan membran platelet, sementara fraksi berat molekul rendah daripadanya hanya memiliki satu situs mengikat, afinitas untuk antitrombin III.

Pada 1980-an, laporan mulai muncul bahwa heparin dapat meningkatkan sirkulasi kolateral pada hewan dengan iskemia miokard. Efek yang sama pada sirkulasi kolateral diberikan oleh iskemia miokard yang berkepanjangan, yang pada hewan disebabkan oleh ligasi parsial arteri koroner, dan pada manusia dapat direproduksi menggunakan latihan fisik berulang.

Sinergisme aksi heparin dan iskemia miokard pada perkembangan sirkulasi kolateral pada pasien IHD dengan angina aktivitas yang stabil telah terbukti. Namun, sampai baru-baru ini, efek anti-iskemik dari terapi heparin jangka panjang praktis tidak digunakan dalam pengobatan angina stabil, untuk mendapatkan efek klinis, heparin biasa harus diberikan beberapa kali sehari selama beberapa minggu.

Dan hanya dengan munculnya heparin dengan berat molekul rendah, yang dapat diberikan 1 kali per hari, adalah mungkin untuk membuktikan bahwa pada manusia, terapi dan olahraga heparin memiliki efek sinergis pada sirkulasi kolateral. Efek hipolipidemik heparin telah menjadi mungkin dalam praktek klinis dalam pengobatan penyakit arteri koroner dan bentuk klinis lainnya dari aterosklerosis karena pengembangan obat antitrombotik seri heparin sulodexide, yang, tidak seperti heparin dan heparinoid lainnya, dapat diberikan secara oral dalam waktu yang lama.

Selama bertahun-tahun, diyakini bahwa heparin dan glikosaminoglikan lainnya tidak diserap dalam saluran pencernaan, karena hewan tidak menunjukkan perubahan nyata dalam parameter pembekuan darah bahkan setelah pemberian heparin reguler dalam dosis besar. Pada 1980-an, ditemukan bahwa baik heparin dan glikosaminoglikan lainnya cukup terserap dengan baik di lambung dan usus, dan penyerapan glikosaminoglikan, tampaknya. adalah proses pasif. Hal lain adalah bahwa dalam proses penyerapan heparin ketika bersentuhan dengan selaput lendir saluran pencernaan, terdapat desulfasi parsial dari bagian yang signifikan dari dosis obat yang dicerna. Sebagai hasil desulfasi parsial heparin dalam saluran pencernaan, aktivitas antikoagulannya berkurang. Tapi yang paling penting, heparin desulfat kehilangan afinitas untuk membran sel endotel dan sebagian besar tetap dalam aliran darah. Heparin yang bersirkulasi dalam darah mudah ditangkap oleh hati, di mana dihancurkan oleh aksi heparinase, dan sebagian diekskresikan oleh ginjal dalam bentuk yang tidak berubah atau terdepolimerisasi. Jadi, ketika mengambil heparin dengan berat molekul normal atau rendah secara oral, sebagai akibat desulfasi parsial, aktivitas antitrombotiknya berkurang dan eliminasi dari tubuh dipercepat secara signifikan. Oleh karena itu, untuk terapi heparin oral, perlu untuk membuat bentuk farmasi khusus heparin, yang akan mempercepat penyerapannya dan dengan demikian mengurangi tingkat desulfasinya. Bentuk sediaan heparin seperti itu untuk pemberian oral pada tahun 80-an-an dibuat di AS, Jepang, Jerman dan Italia, namun, untuk alasan yang tidak diketahui, hanya obat sulodexide yang telah menemukan penggunaan klinis.

Terlepas dari munculnya berbagai obat titrombotik dalam beberapa tahun terakhir, area klinis heparin biasa tetap cukup luas: pencegahan dan pengobatan trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah, pengobatan PE akut, angina tidak stabil pada MI akut, trombosis perifer, stroke iskemik (tromboemboli), dan beberapa lainnya. penyakit dan kondisi. Untuk tujuan profilaksis, heparin banyak digunakan pada pasien ortopedi, bedah, neurologis, dan terapeutik dengan risiko tinggi mengembangkan trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah (dan, akibatnya, emboli paru), pada pasien yang menjalani hemodialisis, serta selama operasi menggunakan bypass kardiopulmoner ( Tabel 7).

Untuk tujuan terapeutik, terapi heparin biasanya digunakan dalam kasus di mana terapi trombolitik tidak efektif (misalnya, pada angina tidak stabil) atau tidak tersedia.

Saat ini, ada tiga cara meresepkan heparin normal: 1) subkutan; 2) intermiten intravena; 3) intravena terus menerus.

Pemberian heparin secara subkutan dalam dosis kecil atau menengah, biasanya digunakan untuk tujuan profilaksis. Dosis kecil heparin (10.000-15.000 IU / hari) diresepkan untuk pencegahan trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah, dan akibatnya, komplikasi tromboemboli pada pasien dengan profil bedah umum. Dosis heparin pertama (5000 IU) diberikan 2 jam sebelum operasi, kemudian diberikan 5.000 IU setiap 8 atau 12 jam untuk jangka waktu hingga 7 hari, dan diinginkan untuk mengambil 2 hari pertama dari awal pemulihan penuh aktivitas motorik pasien. Beberapa ahli bedah terbatas pada pemberian subkutan 3500 IU heparin 3 kali sehari. Terapi pemantauan dengan dosis kecil heparin tidak diperlukan kecuali pasien memiliki indikasi riwayat diatesis hemoragik.

Tabel 2 Indikasi utama untuk pengangkatan heparin dalam kardiologi

1. PEH akut (pengobatan)

2. Angina tidak stabil (pengobatan)

3. Trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah (pencegahan dan pengobatan)

4. MI akut (selain terapi trombolitik, pencegahan komplikasi tromboemboli pada pasien dengan risiko tinggi)

5. Balon koroner angioplasti (pencegahan reoklusi pada jam-jam atau hari-hari pertama)

6. Kecelakaan serebrovaskular transien (pengobatan jika aspirin dan obat-obatan lain tidak efektif)

7. Stroke tromboemboli akut yang berasal dari kardiogenik (pengobatan, misalnya, pada pasien dengan atrial fibrilasi atau katup jantung prostetik)

8. Trombosis arteri dan vena lainnya (pengobatan dan pencegahan)

Pemberian subkutan dosis medium heparin (10.000-15.000 IU setiap 12 jam atau 7.000-10.000 IU setiap 8-10 hari di bawah kendali APTT biasanya digunakan sebagai profilaksis pada pasien ortopedi, ginekologi, atau urologis dengan risiko tinggi terkena trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah. Dosis heparin rata-rata diresepkan pada pasien tersebut setelah operasi, tetapi beberapa ahli bedah merekomendasikan untuk menyuntikkan 5.000 U obat secara subkutan 2 jam sebelum operasi.

Untuk mencegah komplikasi tromboemboli, dosis rata-rata heparin diresepkan dalam bentuk kursus 3-10 hari setelah trombosis vena atau dalam periode akut infark miokard.

Hasil penelitian yang baru saja selesai tidak mengecualikan kemanjuran terapi heparinoterapi dalam bentuk injeksi subkutan di bawah kendali APTT dengan angina tidak stabil dan trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah. Jadi D. Hirsch et al. (1996) menggunakan injeksi subkutan dari heparin biasa untuk pengobatan awal trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah. Dosis heparin pertama adalah 500 U / kg per hari dalam bentuk 3 suntikan (masing-masing 167 KD / kg) dengan interval 8 jam. Suntikan heparin diberikan pada 6-14 dan 22 jam, darah diambil untuk menentukan APTT di tengah interval dosis-dosis, t. e. pada 2, 10 dan 18 jam. Untuk pemilihan dosis heparin, tergantung pada ukuran APTT, nomogram ditunjukkan pada Tabel 1 3

Penghambat Thrombin

Inhibitor trombin digunakan dalam pengobatan modern untuk pemulihan setelah operasi kardiovaskular, terutama setelah operasi bypass koroner.

Selama periode regenerasi setelah operasi, risiko trombosis, sindrom yang bisa berakibat fatal karena tersumbatnya jalur darah besar dan penting, meningkat tajam.

Untuk mencegah komplikasi atau kematian yang terkait dengan trombosis, spesialis menggunakan berbagai inhibitor trombin tidak langsung. Mereka mencegah produksi zat ini, tidak membiarkannya menyumbat pembuluh darah dan menyebabkan pembatasan kekuatan jantung atau paru-paru.

Namun, kelas antikoagulan tidak langsung sudah usang. Artikel ini berfokus pada generasi perawatan trombosis saat ini, yang lebih selektif.

Kekurangan antikoagulan tradisional

Sejak penemuan operasi bypass koroner, dan, oleh karena itu, penyebaran trombosis, antikoagulan tidak langsung telah digunakan. Mereka didasarkan pada aksi heparin dan heparinoid.

Kelas obat ini, walaupun membantu melawan produksi trombosit, mencegah pembentukan gumpalan darah, dan pada saat yang sama memiliki banyak kelemahan.

Kerugian dari kelas heparin berikut dibedakan:

  1. Obat-obatan yang merupakan inhibitor langsung trombin tidak dapat mempengaruhi trombosit yang terkait dengan bekuan fibrin. Mereka mengarah pada penghancuran gumpalan, tetapi mereka tidak punya waktu untuk menghilangkan sel-sel berbahaya itu sendiri. Sebagai hasilnya, trombosit yang diindikasikan dilepaskan dan dapat menyebabkan penyumbatan kembali pembuluh. Untuk mencegah komplikasi, setelah penggunaan heparin, pasien harus dipantau dengan cermat untuk beberapa waktu.
  2. Heparin tidak bekerja dengan baik jika pasien mengalami gangguan dalam produksi antitrombin III oleh tubuh. Penyimpangan seperti itu dapat terjadi karena turun temurun, dan pada banyak pasien dengan penyakit kardiovaskular bersifat sementara, yang disebabkan oleh terapi jangka panjang dengan obat-obatan heparin. Sehubungan dengan fitur ini, heparin mungkin tidak menghilangkan gumpalan darah yang ada sama sekali.
  3. Beberapa protein plasma yang terkandung dalam tubuh manusia secara signifikan mengurangi efek penggunaan koagulan yang sudah ketinggalan zaman.

Semua kekurangan ini mengarah pada fakta bahwa, terlepas dari metode modern terapi antitrombotik, kemungkinan kematian setelah intervensi bedah serius di area jantung tetap pada level 25-50%.

Untuk mengurangi angka ini, spesialis di bidang kedokteran dan farmasi untuk waktu yang lama mengembangkan analog yang lebih maju.

Dimungkinkan untuk membuat antikoagulan langsung tanpa kekurangan ini pada tahun 1955, tetapi penggunaan penuhnya baru dimulai pada pergantian tahun 2000-an.

Generasi penghambat trombin saat ini: komposisi dan fitur aplikasi

Inhibitor trombin langsung baru didasarkan pada aksi hirudin asli (yaitu, alami). Ini adalah zat yang terkandung dalam air liur beberapa spesies lintah.

Pada abad ke-20, menggunakan teknik DNA, dimungkinkan untuk membuat hirudin buatan yang dimodifikasi, yang tidak berbeda dari yang alami. Setelah itu, zat itu mulai mengalami dalam kondisi laboratorium.

Hirudin menunjukkan sifat positif berikut ketika menggunakan inhibitor trombin langsung sebagai obat:

  1. Kemungkinan terpapar trombin terkait dengan fibrin. Sekarang bahkan trombosit yang terletak di gumpalan fibrin menghentikan efek negatifnya pada pembuluh darah, tidak melepaskan dan tidak menyebabkan trombosis berulang.
  2. Tindakan obat-obatan tidak tergantung pada kondisi pasien. Bahkan jika itu menghasilkan antitrombin tipe ketiga dengan buruk karena kecenderungan turun-temurun atau efek terapi, hirudin berkontribusi terhadap penghambatan trombin pada tingkat yang sama.
  3. Bahkan dengan adanya protein plasma, hirudin melanjutkan aksinya, karena tidak cenderung mengikatnya, seperti heparin.

Dengan demikian, obat generasi baru memiliki efek langsung dan dapat bertindak selektif pada semua sumber trombin, termasuk yang tersembunyi, terkait dengan bekuan fibrin. Saat menggunakan jenis zat ini, risiko kematian akibat trombosis berulang cenderung nol.

Kerugian dari sarana modern

Generasi baru obat-obatan, yang disebut inhibitor trombin langsung, memiliki satu kelemahan utama - biaya tinggi. Kursus terapi 3 hari (periode pemulihan rata-rata untuk trombosis) akan membebani lembaga medis $ 1000.

Meskipun biaya kursusnya tinggi, pada kenyataannya, biaya sebuah klinik medis ketika menggunakan hirudin dan analognya mungkin lebih rendah daripada dalam kasus heparin.

Hal ini disebabkan oleh kenyataan bahwa setelah pemberian hirudin, komplikasi lebih jarang terjadi, hampir tidak pernah memerlukan pengobatan berulang.

Heparin tidak mengurangi risiko retrombosis, dan setelah penggunaannya pasien dapat kembali menderita penyumbatan pembuluh darah. Mengatasi komplikasi ini kadang-kadang ternyata lebih mahal daripada menggunakan hirudin.

Fitur hirudin dan analognya

Ada beberapa obat utama dari generasi baru, yang merupakan inhibitor langsung trombin. Ini bukan hanya heparin buatan, tetapi juga turunannya, serta analog sintetis.

Semua senyawa berbeda dalam tingkat aksi, keparahan efek samping, risiko re-trombosis. Di bawah ini adalah empat zat utama, beberapa di antaranya secara aktif digunakan sebagai terapi primer atau tambahan untuk trombosis.

Hirudin

Hirudin dianggap sebagai penghambat trombin terbaik. Ini memiliki efek spesifik pada zat ini: mencegah produksi trombin dan menghancurkan gumpalan yang ada, hirudin tidak mempengaruhi serupa dalam molekul komposisi.

Karena itu, kemampuan darah untuk mengental tidak berkurang, dan pasien tidak mengalami peningkatan perdarahan internal atau eksternal.

Obat dapat digunakan secara oral, tetapi dalam kasus ini, efeknya akan hampir tidak terlihat. Pengenalan vena ke dalam otot atau di bawah kulit adalah optimal.

Karena adanya beberapa aplikasi, alat ini cocok untuk banyak jenis pasien, termasuk mereka yang memiliki alergi kulit atau masalah otot.

Obat tetap berada dalam darah hingga 6 jam, meskipun rata-rata efeknya bertahan selama 4 jam. Tindakan menjadi nyata dalam waktu setengah jam setelah administrasi. Setelah 8-18 jam, nilai-nilai trombin kembali normal, sedangkan risiko retrombosis cenderung nol.

Penderita disfungsi ginjal perlu mengurangi dosis obat, karena karena kekurangan ginjal, hirudin lebih lambat dihilangkan dari tubuh.

Hirugen

Hirugen adalah analog sintetis dari hirudin. Meskipun dibedakan oleh kemampuannya untuk mencegah penyumbatan pembuluh darah dengan trombin dan tidak mengganggu pembekuan darah, zat ini memiliki efisiensi yang rendah.

Tingkat perjuangan melawan trombin rendah dan, menurut para ahli, mungkin tidak cukup untuk menyelamatkan nyawa pasien. Karena alasan ini, hirugen tidak digunakan dalam praktik medis. Zat ini bahkan belum lulus uji klinis.

Hirulog

Hirulog adalah protein yang berasal dari buatan. Efektivitas zat ini sangat tergantung pada dosis, yang memungkinkan Anda menyesuaikan efek senyawa pada karakteristik darah.

Zat yang dimaksud 30% lebih efektif daripada heparin. Dalam uji klinis, ditemukan bahwa senyawa dalam 77% kasus menyebabkan peningkatan kondisi pasien dengan infark miokard 90 menit setelah pemberian. Dengan penggunaan yang serupa, heparin hanya membantu dalam 47% dari semua kasus.

Hirulog dapat menyebabkan peningkatan perdarahan, tetapi mereka dua kali lebih jarang dibandingkan dengan heparin tradisional.

Komplikasi setelah pengenalan analog sintetik hirudin hanya terjadi pada 3% kasus, sedangkan heparin memberikan angka 11% dengan pemberian bolus. Kita berbicara tentang komplikasi tipe hemoragik.

Sayangnya, selain itu, ahli bedah juga dapat menyebabkan hematuria dan pendarahan hebat, yang membutuhkan transfusi darah. Meski frekuensi kemunculan efek samping terakhir hanya 3,7 persen.

Argatroban

Argatroban adalah polipeptida. Ini adalah inhibitor reversibel trombin. Studi yang dilakukan pada sukarelawan telah menunjukkan bahwa zat tersebut dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, dan menyesuaikan dosisnya dapat meningkatkan atau mengurangi efek antikoagulan.

Obat ini diberikan secara intravena. Durasi aksinya adalah 1 jam. Terlepas dari kenyataan bahwa zat ini menghambat produksi trombin, yang bertanggung jawab untuk pembekuan darah, tidak ada peningkatan perdarahan setelah aplikasi.

Pada pasien-pasien dengan angina pectoris, obat ini dapat mengurangi tingkat fibrinopeptide dan menghilangkan rasa sakit. Namun, dalam 23% kasus, pasien mengalami serangan angina kedua, yang dikaitkan dengan penggunaan agratroban dosis tinggi.

Dalam infark miokard, argatroban menunjukkan hasil yang lebih baik daripada heparin. Sementara heparin menyebabkan perdarahan hebat pada setiap pasien ke-10, dosis rendah zat tersebut juga menghasilkan hanya 2,6% kasus, yaitu hampir 4 kali lebih sedikit.

Zat ini biasanya digunakan sebagai tambahan dalam pengobatan heparin. Ini memungkinkan Anda untuk mengurangi takaran yang terakhir dan mengurangi kemungkinan pendarahan yang berbahaya.

Antikoagulan harus dipilih berdasarkan kondisi pasien, dengan mempertimbangkan kemungkinan komplikasi dan efek samping. Inhibitor trombin generasi baru direkomendasikan untuk digunakan dalam kasus-kasus ketika efektivitas heparin cenderung menurun, dan juga jika pasien berada dalam kondisi yang sangat serius.

Terapi juga harus memperhitungkan kemungkinan retrombosis. Jika melebihi tingkat tertentu, dokter harus beralih ke antikoagulan langsung.

Penggunaan inhibitor trombin langsung secara bertahap meningkat. Mereka akan semakin ditugaskan, dan karena ini menurunkan harga obat-obatan.