33 obat antiplatelet, daftar obat yang dijual bebas

Agen antiplatelet adalah sekelompok obat yang mencegah sel darah saling menempel dan membentuk bekuan darah. Daftar obat-obatan antiplatelet untuk obat-obatan tanpa resep disediakan oleh dokter Alla Garkusha.

Antikoagulan dan agen antiplatelet, apa bedanya

Jika ada kerusakan di tubuh Anda, trombosit dikirim ke lokasi cedera, di mana mereka menempel dan membentuk gumpalan darah. Itu berhenti pendarahan di tubuh Anda. Jika Anda memiliki luka atau luka, itu sangat perlu. Tetapi terkadang trombosit dikelompokkan di dalam pembuluh darah yang terluka, meradang, atau memiliki plak aterosklerotik. Dalam semua kondisi ini, akumulasi trombosit dapat menyebabkan pembentukan gumpalan darah di dalam pembuluh darah. Trombosit juga dapat menempel di sekitar stent, katup jantung buatan dan implan buatan lainnya yang ditempatkan di dalam jantung atau pembuluh darah. Keseimbangan dua prostaglandin: prostasiklin endotelium vaskular dan tromboksan trombosit mencegah adhesi trombosit dan pembentukan agregat sel.

Ada perbedaan antara agen antiplatelet dan antikoagulan.

• Agen antiplatelet adalah obat yang mengganggu agregasi sel (lengket) dan mencegah pembentukan gumpalan darah. Mereka diberikan kepada orang-orang yang memiliki risiko tinggi pembekuan darah. Agen antiplatelet memiliki efek lebih ringan.
• Antikoagulan adalah obat yang mengganggu koagulasi. Antikoagulan diresepkan untuk mengurangi perkembangan serangan jantung atau stroke. Ini adalah artileri berat untuk memerangi trombosis.

• Heparin,
• Dicumarol (warfarin),
• air liur lintah

Obat ini dapat digunakan sebagai profilaksis untuk pencegahan trombosis vena dalam, emboli, serta untuk pengobatan tromboemboli, serangan jantung, dan penyakit pembuluh darah perifer. Agen di atas menghambat faktor koagulasi yang tergantung vitamin K dan aktivasi antitrombin III.

Tidak ada gumpalan darah!

Terapi antiplatelet (antiplatelet) dan antikoagulan mendasari pencegahan stroke berulang. Meskipun tidak satu pun dari obat-obatan tersebut dapat mendefrag (menghancurkan) sel-sel darah yang melekat (trombus), mereka efektif dalam menjaga bekuan darah dari pertumbuhan lebih lanjut dan lebih jauh dari oklusi vaskular. Penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan telah memungkinkan untuk menyelamatkan nyawa banyak pasien yang mengalami stroke atau serangan jantung.

Terlepas dari potensi manfaatnya, terapi antiplatelet tidak diindikasikan untuk semua orang. Pasien dengan penyakit hati atau ginjal, tukak lambung atau penyakit pencernaan, tekanan darah tinggi, gangguan perdarahan atau asma bronkial memerlukan penyesuaian dosis khusus.

Antikoagulan dianggap lebih agresif daripada agen antiplatelet. Mereka direkomendasikan terutama untuk orang dengan risiko tinggi stroke dan pasien dengan atrial fibrilasi.

Walaupun antikoagulan efektif untuk pasien ini, mereka biasanya direkomendasikan hanya untuk pasien dengan stroke iskemik. Antikoagulan lebih mahal dan memiliki risiko efek samping serius yang lebih tinggi, termasuk hematoma dan ruam kulit, pendarahan di otak, lambung, dan usus.

Mengapa kita membutuhkan terapi antiplatelet?

Pasien biasanya diresepkan sebagai dokter, jika anamnesis meliputi:

• PJK;
• serangan jantung;
• sakit tenggorokan;
• stroke, transient ischemic attacks (TIA);
• penyakit pembuluh darah perifer
• selain itu, agen antiplatelet sering diresepkan dalam kebidanan, untuk meningkatkan aliran darah antara ibu dan janin.

Terapi antiplatelet juga dapat diresepkan untuk pasien sebelum dan sesudah prosedur angioplasti, stenting, dan operasi bypass arteri koroner. Semua pasien dengan atrial fibrilasi atau kekurangan katup jantung diresepkan obat antiplatelet.

Sebelum beralih ke deskripsi berbagai kelompok agen antiplatelet dan komplikasi yang terkait dengan penggunaannya, saya ingin memberikan tanda seru yang besar: dengan agen antiplatelet, lelucon itu buruk! Bahkan mereka yang dijual tanpa resep dokter memiliki efek samping!

Daftar Agen Antiplatelet yang tidak diresepkan

• Persiapan berdasarkan asam asetilsalisilat (aspirin dan saudara kembarnya): aspirin, kardio, trombotik, kardiomagnyl, kardiAss, acecardol (termurah), aspicore, dan lainnya;
• obat-obatan dari pabrik Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamin E - alfa-tokoferol (secara formal tidak termasuk dalam kategori ini, tetapi menunjukkan sifat-sifat seperti itu)

Selain Ginkgo Biloba, banyak tanaman lain yang memiliki sifat antiagregulasi, mereka harus sangat hati-hati digunakan dalam kombinasi dengan terapi obat. Agen antiplatelet sayur:

• bilberry, kastanye kuda, licorice, niacin, bawang merah, semanggi merah, kedelai, wort, rumput gandum dan kulit pohon willow, minyak ikan, seledri, cranberry, bawang putih, kedelai, ginseng, jahe, teh hijau, pepaya, delima, bawang, kunyit, St. John's Wort rumput gandum

Namun, harus diingat bahwa penggunaan zat-zat tanaman yang semrawut ini dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan. Semua dana harus diambil hanya di bawah kendali tes darah dan pengawasan medis yang konstan.

Jenis obat antiplatelet, klasifikasi

Klasifikasi obat antiplatelet ditentukan oleh mekanisme aksi. Meskipun masing-masing jenis bekerja dengan caranya sendiri, semua alat ini membantu menjaga trombosit saling menempel dan membentuk gumpalan darah.

Aspirin paling umum di antara agen antiplatelet. Itu milik inhibitor siklooksigenase dan mencegah pembentukan tromboksan secara intensif. Pasien setelah serangan jantung mengambil aspirin untuk mencegah pembekuan darah lebih lanjut di arteri yang memberi makan jantung. Dosis aspirin yang rendah (kadang-kadang disebut "aspirin bayi") ketika diminum setiap hari dapat membantu.

Klasifikasi agen antiplatelet

• Blocker reseptor ADP
• blocker reseptor glikoprotein - IIb / IIIa
• inhibitor fosfodiesterase

Interaksi

Obat-obatan lain yang Anda gunakan dapat menambah atau mengurangi efek obat antiplatelet. Pastikan Anda memberi tahu dokter tentang setiap obat, vitamin, atau suplemen herbal yang Anda konsumsi:

• obat-obatan yang mengandung aspirin;
• obat antiinflamasi nonsteroid (nvpp), seperti ibuprofen dan naproxen;
• obat batuk;
• antikoagulan;
• statin dan obat penurun kolesterol lainnya;
• obat untuk pencegahan serangan jantung;
• inhibitor pompa proton;
• obat untuk mulas atau mengurangi keasaman lambung;
• obat-obatan tertentu untuk diabetes;
• beberapa obat diuretik.

Saat meminum dekontaminasi, Anda juga harus menghindari merokok dan minum alkohol. Anda harus memberi tahu dokter atau dokter gigi bahwa Anda mengonsumsi obat antiplatelet sebelum menjalani prosedur bedah atau gigi. Karena obat apa pun dari klasifikasi antiplatelet mengurangi kemampuan darah untuk menggumpal, dan meminumnya sebelum intervensi, Anda berisiko, karena ini dapat menyebabkan perdarahan yang berlebihan. Anda mungkin perlu berhenti minum obat ini selama 5-7 hari sebelum mengunjungi dokter gigi atau pembedahan, tetapi jangan berhenti minum obat tanpa berkonsultasi terlebih dahulu dengan dokter.

Lebih lanjut tentang penyakit

Bicarakan dengan dokter Anda tentang penyakit Anda sebelum Anda mulai mengambil terapi antiplatelet secara teratur. Risiko minum obat harus dievaluasi dengan manfaatnya. Berikut adalah beberapa penyakit yang harus Anda beri tahu dokter jika Anda diberi resep obat antiplatelet. Ini adalah:

• alergi terhadap obat antiplatelet: ibuprofen atau naproxen;
• kehamilan dan menyusui;
• hemofilia;
• Penyakit Hodgkin;
• tukak lambung;
• masalah lain dengan perut;
• penyakit ginjal atau hati;
• PJK;
• gagal jantung kongestif;
• tekanan tinggi;
• asma bronkial;
• asam urat;
• anemia;
• poliposis;
• berpartisipasi dalam olahraga atau kegiatan lain yang membuat Anda berisiko mengalami pendarahan atau memar.

Apa efek sampingnya?

Terkadang obat tersebut menyebabkan efek yang tidak diinginkan. Tidak semua efek samping terapi anti-platelet tercantum di bawah ini. Jika Anda merasa memiliki ini atau sensasi tidak menyenangkan lainnya, pastikan untuk memberi tahu dokter Anda.

Efek samping umum:

• peningkatan kelelahan (fatigue);
• mulas;
• sakit kepala;
• gangguan pencernaan atau mual;
• sakit perut;
• diare;
• mimisan.

Efek samping yang jarang:

• reaksi alergi, dengan pembengkakan pada wajah, tenggorokan, lidah, bibir, tangan, kaki, atau pergelangan kaki;
• ruam kulit, gatal, atau urtikaria;
• muntah, terutama jika muntah seperti ampas kopi;
• feses berwarna gelap atau berdarah atau darah dalam urin;
• kesulitan bernapas atau menelan;
• kesulitan mengucapkan kata-kata;
• pendarahan atau memar yang tidak biasa;
• demam, kedinginan, atau sakit tenggorokan;
• jantung berdebar;
• kulit atau mata menguning;
• nyeri sendi;
• kelemahan atau mati rasa di lengan atau kaki;
• kebingungan atau halusinasi.

Anda mungkin harus minum obat antiplatelet selama sisa hidup Anda, tergantung pada kondisi Anda. Anda perlu melakukan tes darah secara teratur untuk melihat pembekuan darah Anda. Respons tubuh terhadap terapi anti-platelet harus dikontrol dengan ketat.

Informasi dalam artikel ini hanya untuk referensi dan tidak dapat menggantikan saran dokter.

Terapi antiplatelet adalah

Trombosis, trombosit dan agen antiplatelet.

Trombosis arteri, dimanifestasikan oleh patologi seperti infark miokard dan stroke iskemik, adalah penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Dalam pembentukan gumpalan darah baik dalam kondisi fisiologis dan patologis, trombosit memainkan peran utama. Di tempat tidur vaskular, mereka tidak aktif, dan endotelium yang utuh memiliki sifat antitrombotik, karena melepaskan zat-zat seperti nitrit oksida (NO), prostasiklin, aktivator plasminogen jaringan (t-PA), penghambat faktor jaringan. Ketika terjadi defek endotelium atau perubahan tegangan geser, pelepasan senyawa trombogenik terjadi, yang memicu hemostasis koagulasi (plasma) dan sel (platelet).

Adhesi trombosit ke endotelium yang rusak terjadi sebagai akibat interaksi kolagen dengan reseptor glikoprotein pada membran trombosit, di mana faktor von Willebrand bertindak sebagai penghubung (faktor VIII). Mengikuti perlekatan pada dinding arteri atau sebagai akibat interaksi reseptor spesifik dengan adrenalin, trombin, serotonin, tromboxan A₂ (TxA₂) aktivasi dan agregasi adenosin difosfat (ADP) terjadi.

Reseptor P2Y-purin yang terkait dengan protein-G dan reseptor teraktivasi protease untuk trombin (PAR) terlibat dalam meningkatkan agregasi platelet. Beberapa jenis reseptor spesifik ADP yang diekspresikan oleh trombosit telah terdeteksi dalam tubuh manusia. Aktivasi P2Y₁₂-reseptor mengurangi aktivitas adenilat siklase (AC), sebagai akibatnya, jumlah cAMP berkurang, degranulasi dan aktivasi platelet terjadi dan, akhirnya, pembentukan trombus.

Dalam trombosit teraktivasi, aktivitas fosfolipase A2 (PLA2), enzim kunci dalam metabolisme asam arakidonat, meningkat. Tipe 1 siklooksigenase (COX-1) siklo-oksigenase mengkatalisis konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin, yang kemudian diubah menjadi TxA₂. Trombosit mengekspresikan reseptor tromboxana spesifik (TPα), stimulasi yang mengarah pada peningkatan aktivasi primer sel yang disebabkan oleh trombin atau kolagen.

Trombin berinteraksi dengan trombosit melalui dua reseptor yang diaktifkan oleh protease: PAR-1 dan PAR-4. Stimulasi reseptor ini melalui berbagai molekul pensinyalan mengarah pada aktivasi fosfolipase β dan penghambatan AC. PAR-1 adalah reseptor utama pada platelet manusia, ia memiliki afinitas 10-100 kali lebih besar untuk trombin dibandingkan dengan PAR-4 dan menyebabkan aktivasi sel yang lebih cepat. Dipercayai bahwa aktivasi platelet yang dimediasi PAR-1 menyediakan pembentukan trombus patologis, sedangkan PAR-4 terutama terlibat dalam mempertahankan hemostasis normal.

Tahap akhir pembentukan trombus dimediasi oleh reseptor glikoprotein IIb / IIIa, yang termasuk dalam kelas integrin (αIIbβ3) dan merupakan reseptor membran platelet yang paling banyak. Interaksi integrin αIIbβ3 teraktivasi dengan faktor fibrinogen dan von Willebrand memberikan pengikatan trombosit ke permukaan asing dan di antara mereka, untuk menstabilkan adhesi, agregasi dan retraksi bekuan darah [2].

Obat-obatan yang menghambat aktivitas agregasi trombosit secara efektif mencegah perkembangan kejadian iskemik akut pada kelompok pembuluh darah yang berbeda [1].

Klasifikasi agen antiplatelet.

Kelompok utama agen antiplatelet secara konvensional dibagi menjadi 2 kelompok:

1. obat penghambat reseptor trombosit
   1. Blocker reseptor ADP
   2. Blocker reseptor PAR
   3. blocker reseptor glikoprotein IIb / IIIa
2. obat yang menghambat enzim trombosit
   1. Inhibitor COX
   2. Inhibitor PDE

Perlu dicatat bahwa klasifikasi ini dapat diisi ulang secara signifikan pada dekade berikutnya dengan kelompok-kelompok baru yang dijelaskan dalam posting ini.

Awal mengikat trombosit ke dinding pembuluh yang rusak dimediasi oleh permukaan trombosit kapal kolagen glikoprotein VI dan integrin α2β1, dan pengikatan faktor von Willebrand (vWF) dengan glikoprotein permukaan trombosit 1b (GP1b-), membentuk pembekuan kompleks faktor GP1b-IX-V. Kompleks ini adalah reseptor untuk ligan trombosit lainnya (trombospondin, kolagen dan P-selectin), integrin leukosit αMβ2 dan faktor prokoagulan (trombin, kininogen, faktor XI dan XII). Trombin yang terbentuk dalam kaskade koagulasi adalah aktivator trombosit yang poten, mengikat dua jenis reseptor: reseptor teraktivasi protease untuk reseptor tipe 1 thrombin (PAR1) dan tipe 4 (PAR4).

Dalam aktivasi trombosit, ada mekanisme umpan balik positif, yang dimediasi oleh tiga kelompok reseptor - reseptor purin dari ADP P2Y₁ dan P2Y₁₂ (ADP diaktifkan dilepaskan dari butiran trombosit), 5HT_2A-reseptor serotonin (juga dalam trombosit dan dilepaskan ketika diaktifkan) dan reseptor prostanoid A2 tromboksan (TxA)₂), yang terbentuk dengan partisipasi enzim COX-1. Ikatan antara trombosit terjadi dengan partisipasi fibrinogen dan vWF, yang terkait dengan integrin αIIbβ3 teraktivasi (ada sekitar 80.000 pada setiap trombosit). Fiksasi ikatan antar-trombosit juga dimediasi oleh reseptor lain, termasuk molekul perekat JAM-A dan JAM-C, faktor Gas6 dan afrin. Adhesi monosit dan trombosit terjadi dengan partisipasi trombosit P-selectin dan ligannya PSGL1 pada permukaan monosit. Monosit aktif, trombosit dan mikropartikel membentuk permukaan untuk pembentukan trombus. Agen antiplatelet yang disetujui ditunjukkan dengan warna biru. Agen antiplatelet pada tahap pengembangan dan target mereka ditandai dengan warna hijau. Strategi untuk menciptakan aniagregantov baru ditunjukkan dengan warna merah.

AK - asam arakidonat, reseptor EP3 - PGE2, PDE - fosfodiesterase, PG - prostaglandin, PI3Kβ - phosphoinositide 3-kinase β.

I. Blocker Receptor Blocker

a) penghambat reseptor ADP

Target molekul penghambat reseptor ADP adalah P2Y₁₂-reseptor. Itu termasuk kelas reseptor yang terkait dengan G-protein dan diaktifkan oleh ADP. Aktivasi P2Y₁₂-reseptor menyebabkan penghambatan AC dan kadar cAMP yang lebih rendah pada trombosit. Ini pada gilirannya mengurangi fosforilasi protein VASP dan akhirnya mengarah pada aktivasi reseptor IIb / IIIa. Aktivasi mereka meningkatkan sintesis tromboksan dan memperpanjang agregasi trombosit. Dengan demikian, penghambatan P2Y₁₂-reseptor akan mengganggu pengikatan fibrinogen dengan reseptor IIb / IIIa dan memberikan efek antiplatelet [1, 2].

P2Y blocker₁₂-reseptor dibagi menjadi 2 kelas: thienopyridine (ticlopidine, clopidogrel, prasagrel), yang menghambat reseptor secara ireversibel, dan turunan dari senyawa lain (kangrelor, ticagrelor, elinogrel), yang bekerja secara terbalik. Semua thienopyridine adalah prodrug, metabolit aktifnya dibentuk oleh esterase plasma atau sitokrom hati [11, 12].

• Ticlopidine
Ini adalah obat pertama dari kelompok ini dan telah digunakan dalam praktik klinis sejak 1978. Ticlopidine membentuk empat metabolit di bawah pengaruh isoenzim CYP3A4, salah satunya memiliki aktivitas farmakologis. Mengurangi ekspresi yang diinduksi ADP dari reseptor glikoprotein IIb / IIIa. Secara signifikan menghambat agregasi platelet yang disebabkan oleh ADP, dan juga mencegah agregasi di bawah aksi kolagen, trombin, serotonin, epinefrin, dan PAF dalam konsentrasi rendah. Efek antiplatelet dari ticlopidine terjadi 24-48 jam setelah konsumsi, mencapai maksimum setelah 3-5 hari, bertahan selama 3 hari setelah menghentikan pengobatan. Agregasi trombosit, yang diinduksi oleh ADP, kembali ke nilai awal hanya setelah 4-8 hari. Ketersediaan hayati - 80-90%, koneksi dengan protein plasma - 98%, periode setengah eliminasi - sekitar 13 jam Selama pengobatan, periode setengah eliminasi diperpanjang hingga 4-5 hari. Dua pertiga dari dosis ticlopidine diekskresikan dalam urin, sepertiga dalam empedu [1, 5].

Efek samping dari ticlopidine, yang membatasi penggunaannya, adalah neutropenia dan trombositopenia. Karena itu, pada saat ini ticlopidine berhasil digantikan oleh analog. Ini menyebabkan dispepsia, perdarahan gastrointestinal, tukak lambung peptik, leukopenia, trombositopenia (dalam 3-4 bulan pertama pengobatan perlu untuk melakukan tes darah setiap 2 minggu), meningkatkan aktivitas enzim hati dalam darah [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Turunan tienopyridine lain, 6 kali lebih kuat dari ticlopidine, menghambat agregasi platelet, secara selektif dan ireversibel menghambat P2Y₁₂-reseptor. Mengurangi ekspresi ADP yang bergantung pada reseptor glikoprotein IIb / IIIa, yang mengganggu pengikatan fibrinogen dengannya. Digunakan sejak 1998

Ketersediaan hayati clopidogrel adalah 50%, karena dihilangkan dari enterosit oleh glikoprotein R. Hubungan dengan protein plasma adalah 94-98%. Periode setengah eliminasi adalah 8 jam, setelah penyerapan dalam usus 85% clopidogrel, dihidrolisis oleh karboksilase menjadi metabolit yang tidak aktif. 15% sisanya dengan cepat dimetabolisme oleh sitokrom hati (terutama CYP2C19) dalam dua tahap, dengan pembentukan metabolit aktif (2-oxaclopidogrel), yang secara kompetitif dan ireversibel menghambat P2Y₁₂-reseptor. Kepentingan utama adalah oksidasi dengan partisipasi CYP2C19, polimorfisme gennya yang paling besar menentukan respons individu terhadap clopidogrel. Obat ini tidak rasional untuk dikonsumsi bersamaan dengan penghambat saluran kalsium dari kelompok dihydropyridine, yang dioksidasi oleh CYP3A4, serta dengan inhibitor pompa proton (PPI) yang mengurangi aktivitas CYP2C19 (pengecualian adalah pantoprazole dan rabeprazole). Diekskresikan dalam urin dan empedu [1, 12, 13].

Penghambatan agregasi dimulai 2 jam setelah konsumsi clopidogrel melalui mulut dengan dosis 400 mg, efek maksimum berkembang setelah 4-7 hari pengobatan dengan dosis 50-100 mg / hari. Agregasi tidak dipulihkan selama seluruh periode sirkulasi trombosit (7-10 hari).

Diberikan di dalam untuk pencegahan infark miokard, stroke iskemik, trombosis arteri perifer, kematian kardiovaskular pada pasien dengan aterosklerosis, diabetes, dengan lebih dari satu kejadian iskemik pada anamnesis, kekalahan beberapa kumpulan pembuluh darah. Clopidogrel mencegah trombosis setelah intervensi koroner perkutan, meskipun penggunaannya terbatas karena risiko perdarahan.

Dalam praktik klinis, ada perbedaan individu di antara pasien dalam menanggapi clopidogrel. Mekanisme tanggapan yang berbeda terhadap obat dijelaskan sebagai berikut. Pertama, karena clopidogrel dimetabolisme oleh sitokrom hati, obat yang bersaing dengan clopidogrel untuk biotransformasi (misalnya, IPP) atau menghambat aktivitas sitokrom hati dapat menurunkan aktivitas clopidogrel. Misalnya, penggunaan jus jeruk bali secara teratur (600-800 ml) dapat secara signifikan mengurangi efek antiplatelet dari clopidogrel. Meskipun signifikansi klinis inhibitor sitokrom dalam efek clopidogrel tetap diragukan. Kedua, aktivitas clopidogrel dapat meningkatkan kebiasaan merokok, mungkin karena induksi CYP1A2, aktivator metabolisme clopidogrel. Ketiga, ada varian isoform CYP2C19 yang cukup umum dengan aktivitas yang melemah (sekitar 30% orang Eropa, 40% orang Afrika, dan> 50% orang Asia), yang secara signifikan mengurangi kadar metabolit aktif clopidogrel. Dan keempat, ada bukti bahwa respons awal trombosit terhadap ADP, mungkin disebabkan oleh polimorfisme gen reseptor P2Y, memainkan peran penting dalam efektivitas clopidogrel.₁₂.

Clopidogrel jarang ticlopidine menyebabkan kejadian gastrointestinal, perdarahan, leukopenia, trombositopenia, ruam kulit. Pada pasien dengan respons yang baik terhadap clopidogrel, risiko komplikasi serius penyakit kardiovaskular lebih rendah, tetapi risiko perdarahan meningkat [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridine, prodrug, inhibitor P2Y yang ireversibel₁₂-reseptor. Itu diperkenalkan ke pasar farmasi pada tahun 2009. Berbeda dalam efisiensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan clopidogrel. Metabolit aktif prasugrel terbentuk di bawah pengaruh esterase usus dan plasma darah dan sitokrom hati, sehingga kurang tergantung pada aktivitas yang terakhir. Dibandingkan dengan clopidogrel, aksi prasugrel terjadi lebih cepat. Selain itu, prasagrel memiliki bioavailabilitas yang lebih besar dan kurang variabilitas respon terhadap pengobatan di antara pasien. Efek maksimum terjadi setelah 2 hari, setelah penghentian trombosit obat mengembalikan fungsinya juga 2 hari.

Dosis pemuatan 60 mg prasagrel memiliki efek antiaggregant yang lebih jelas daripada dosis awal clopidogrel 300-600 mg. Dosis pemeliharaan prasugrel 10 mg juga lebih efektif daripada dosis pemeliharaan (75 mg) clopidogrel [10].

Prasugrel disetujui untuk pencegahan trombosis ketika melakukan PCI pasien dengan ACS. Juga, obat ini telah menunjukkan keefektifannya dalam mengurangi risiko infark miokard. Aktivitas antiplatelet prasagrel yang tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi hemoragik yang signifikan. Risiko komplikasi hemoragik tertinggi adalah pada subkelompok pasien yang sebelumnya mengalami stroke atau serangan iskemik sementara, serta lebih dari 75 tahun dan dengan berat badan kurang dari 60 kg. Dalam hal ini, diusulkan untuk menggunakan dosis pemeliharaan 5 mg (bukan 10 mg) untuk pasien dengan berat badan. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Tidak seperti ticlopidine dan clopidogrel, ticagrelor adalah siklopentil-triazolo-pirimidin dan merupakan antagonis pembalikan langsung dari P2Y₁₂-reseptor. Seperti prasagrel, ticagrelor bertindak cepat dan merupakan penghambat agregasi platelet yang lebih kuat daripada clopidogrel, dan juga menyebabkan risiko perdarahan yang lebih rendah.

Ticagrelor bukan prodrug dan menghambat trombosit dari molekul induk, meskipun 30-40% aktivitasnya disebabkan oleh metabolit (AR C124910XX), yang terbentuk dengan partisipasi sitokrom CYP3A4 dan CYP3A5. Obat tersebut mengikat situs P2Y yang tidak kompetitif₁₂-reseptor, dengan demikian, menjadi pengatur alosterik dari aktivasi platelet tergantung-ADP. Dibandingkan dengan clopidogrel, ticagrelor mengaitkan efek yang lebih cepat, lebih stabil, dan dapat diprediksi. Selain itu, ticagrelor menghambat adenosin reuptake, yaitu menaikkan level dalam plasma. Adenosin menyebabkan efek seperti ekspansi pembuluh koroner, pengurangan cedera iskemik dan reperfusi, penindasan respon inflamasi di bawah tekanan, efek romotropik dan kronotropik negatif, pengurangan filtrasi glomerulus dan stimulasi serat C paru, yang dapat menyebabkan dispnea. Meskipun efek ini masih harus dipelajari, mereka dapat berkontribusi untuk mengurangi kematian pasien dengan ACS yang menerima ticagrelor (RCT PLATO). Adenosine juga menjelaskan efek samping ticagrelor - extrasystoles, peningkatan konsentrasi kreatinin serum dan dispnea (pada 15-22% pasien).

Efek ticagrelor terjadi dalam 30 menit setelah pemberian, dimana waktu lebih dari 40% trombosit dihambat. Efek maksimum berkembang setelah 2 jam. Waktu paruh eliminasi plasma adalah 8-12 jam, konsentrasi stabil dicapai dalam 2-3 hari. Karena merupakan inhibitor reversibel P2Y₁₂-reseptor, kemudian dengan penghapusan obat, fungsi trombosit dipulihkan lebih cepat daripada saat mengambil thienopyridines. Dosis ticagrelor yang direkomendasikan adalah 180 mg sekali, mendukung - 90 mg 2 kali sehari melalui mulut.

Mekanisme kerja ticagrelor (mengikat secara reversibel) membutuhkan pendekatan yang berbeda dalam perawatan pasien yang mengalami perdarahan. Sementara pasien yang menerima aspirin atau thienopyridine memiliki cukup transfusi trombosit, efek ticagrelor dan metabolitnya yang bersirkulasi tidak dapat dihilangkan dengan cara ini [1].

• Kangrelor
Ini adalah analog ATP, menghambat reseptor P2Y secara reversibel.₁₂ platelet, tidak memerlukan aktivasi metabolik, ditandai dengan periode setengah eliminasi yang singkat (3-6 menit), memiliki efek anti-platelet yang cepat selama 60 menit. Ini hanya diberikan secara intravena. Dalam darah, kangrelor didefosforilasi menjadi nukleosida tidak aktif. Kangrelor diinfuskan ke dalam vena untuk menghambat darurat agregasi trombosit dalam infark miokard dan PCI, serta dalam kasus di mana efek singkat diperlukan, misalnya, dalam grafting bypass arteri koroner [1, 9, 12].

• Elinogrel
Secara kimiawi terkait dengan turunan sulfonylurea, antagonis P2Y reversibel₁₂-reseptor. Tidak memerlukan aktivasi metabolisme, cocok untuk pemberian oral dan intravena. Efeknya berkembang sangat cepat (dalam 20 menit), konsentrasi plasma puncak tercapai setelah 4-6 jam, hampir sepenuhnya dihapus setelah 24 jam. Waktu paruh adalah sekitar 12 jam. Sekitar 60% dari dosis diekskresikan dalam urin. Karena ini adalah turunan dari sulfonylurea, dimungkinkan (tetapi belum dipelajari) alergi silang dengan obat lain dalam kelompok ini (antidiabetik, diuretik) [12].

b) inhibitor PAR1

Trombin, yang terbentuk selama kaskade koagulasi, adalah aktivator trombosit yang kuat melalui dua jenis reseptor yang diaktifkan oleh protease, PAR1 dan PAR4. Stimulasi reseptor ini melalui berbagai molekul pensinyalan mengarah ke aktivasi fosfolipase β dan penghambatan adenilat siklase. PAR-1 adalah reseptor utama pada platelet manusia, ia memiliki afinitas 10-100 kali lebih besar untuk trombin dibandingkan dengan PAR-4 dan menyebabkan aktivasi sel yang lebih cepat. Dipercayai bahwa aktivasi platelet yang dimediasi PAR-1 menyediakan pembentukan trombus patologis, sedangkan PAR-4 terutama terlibat dalam mempertahankan hemostasis normal. Oleh karena itu, blok reseptor trombosit PAR-1 akan menghambat aktivasi yang dimediasi trombin, tetapi bukan aktivasi fibrinogen yang diinduksi trombin, tahap terakhir dari kaskade koagulasi. Saat ini, ada 2 antagonis yang sedang dipelajari dan diterapkan - vorapaxar dan atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar adalah sintetis 3-phenylpyridine, analog dari himbacin. Ketika dicerna, vorapaxar dengan cepat memasuki aliran darah, memiliki ketersediaan hayati yang tinggi dan waktu paruh yang panjang (165-311 jam). Penghapusan Woxaxar terjadi terutama dengan partisipasi enzim CYP3A hati, hanya 5% dari vorapaxar diekskresikan oleh ginjal. Vorapaksar pada minggu pertama penggunaan dapat mengurangi agregasi platelet yang dimediasi TRAP sebesar 80%. Sejak ia memiliki paruh panjang, bahkan setelah 4 minggu setelah penghentian aktivitas trombosit obat tetap pada 50%. Tidak seperti agen antiplatelet lainnya, vorapaxar tidak mempengaruhi agregasi platelet yang dimediasi ADP, parameter koagulasi, dan waktu perdarahan.

Vorrapaksar disetujui oleh FDA untuk perawatan pasien dengan infark miokard dan penyakit pembuluh darah perifer. Obat ini dikontraindikasikan untuk pasien stroke, TIA dan perdarahan intrakranial, karena secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan. Selain itu, paruh panjang povaxar menciptakan masalah menetralkan efek antiplateletnya (selama tidak ada obat penawar khusus) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Selain aksi utama, atopaxar menyebabkan perubahan ekspresi reseptor permukaan dasar, termasuk glikoprotein IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironectin dan trombospondin. Dieliminasi terutama melalui saluran pencernaan, 10% dari zat yang disuntikkan diekskresikan oleh ginjal. Dibandingkan dengan poxaxar, ini memiliki periode eliminasi setengah plasma jauh lebih pendek - 22-26 jam.Fase kedua studi klinis menunjukkan keamanan atopaxar pada dosis 50, 100, dan 200 mg dan risiko perdarahan yang lebih rendah dibandingkan dengan aspirin. Saat ini dalam fase 3 uji klinis.

Upaya sedang dilakukan untuk membuat antagonis PAR4. Obat, nama kode BMS - 986120, dalam uji klinis Tahap I. Pada primata, itu menunjukkan kemanjuran antitrombotik sebanding dengan clopidogrel, tetapi tanpa mempengaruhi hemostasis [7].

c) antagonis reseptor IIb / IIIa

Aktivasi reseptor glikoprotein IIb / IIIa adalah tahap umum akhir agregasi platelet. Antagonis reseptor glikoprotein IIb / IIIa karena blokade target jangka pendek menghambat pembentukan jembatan fibrin antara trombosit. Blocker reseptor glikoprotein IIb / IIIa dapat dibagi menjadi molekul besar (abciximab) dan kecil (eptifibatide, tirofiban). Target mereka adalah tahap terakhir dari jalur agregasi platelet mereka bersaing dengan faktor von Willebrand dan fibrinogen untuk mengikat reseptor glikoprotein IIb / IIIa.

Abciximab adalah fragmen antigen mengikat manusiawi antibodi monoklonal mencit, adalah heptapeptide siklik eptifibatide konservatif RGD-urutan "arginin-glisin-asparagin" (meniru ini urutan di fibrinogen), tirofiban memiliki non-protein alam, juga meniru domain pengikatan fibrinogen. Semua obat diberikan hanya secara intravena, banyak digunakan pada pasien dengan ACS dan selama PCI. Dalam studi klinis pada pasien dengan ACS, intensifikasi pengobatan antiplatelet dengan pemberian glikoprotein IIb / IIIa secara reseptor blocker glikoprotein menyebabkan penurunan risiko kematian yang signifikan (rata-rata 21%) dalam risiko kematian dan trombosis nonfatal yang terkait dengan intervensi intrakoroner dibandingkan dengan pengobatan aspirin, tetapi ini Hasilnya diperoleh sebelum pengenalan turunan tiopiridin ke dalam praktik klinis. Saat ini, penggunaan blocker reseptor glikoprotein IIb / IIIa terbatas pada pengobatan intervensi ACS dalam situasi yang melibatkan risiko tinggi trombosis atau pelestarian iskemia miokard dan ketika tidak mungkin untuk melakukan DAAT (rejimen DAAT standar tidak kalah efektif).

Selain menghambat agregasi trombosit, obat ini juga memiliki efek antikoagulan, yang dimanifestasikan dalam perpanjangan waktu pembekuan, penghambatan pembentukan trombin dan penurunan aktivitas trombosit prokoagulan. Mekanisme aksi antikoagulan dari reseptor IIb / IIIa termasuk mencegah pengikatan protrombin pada reseptor IIb / IIIa. Abciximab juga berikatan dengan integrin αvβ3 dan αmβ2, tetapi signifikansi klinis dari interaksi ini masih belum jelas.

Kemungkinan efek farmakologis pada glikoprotein lain yang mengatur aktivitas fungsional trombosit sedang dipelajari secara aktif. Beberapa antagonis faktor von Willebrand, penghambat reseptor kolagen, glikoprotein VI dan glikoprotein Ib, berada dalam berbagai tahap perkembangan praklinis [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Antibodi chimeric terdiri dari fragmen Fab dari antibodi tikus terhadap glikoprotein IIb / IIIa dalam kompleks dengan wilayah konstan imunoglobulin manusia c7E3. Memblokir reseptor IIb / IIIa secara ireversibel pada trombosit (80% 2 jam setelah infus ke dalam vena). Melanggar pengikatan aktivator reseptor adhesi dan agregasi - vitronektin, fibronektin, faktor von Willebrand dan fibrinogen. Efek antiplatelet berlangsung selama 48 jam (abciximab diendapkan sehubungan dengan trombosit).

Abciximab diberikan secara terus menerus ke dalam vena selama angioplasti koroner pada pria dengan ACS. Perawatan ini paling efektif dengan tingkat tinggi troponin dan reseptor ligan CD40 dalam darah. Pada wanita, kadar troponin jantung meningkat dalam darah lebih jarang, oleh karena itu efek terapi abciximab kurang jelas. Untuk terapi yang aman, waktu tromboplastin parsial teraktivasi aktif (APTT), hematokrit, troponin, hemoglobin, dan kadar trombosit dikontrol.

Efek samping abciximab termasuk perdarahan, bradikardia, blok atrioventrikular, hipotensi arteri, mual, muntah, efusi pleura, pneumonia, edema perifer, anemia, leukositosis, trombositopenia, reaksi alergi (sebelum syok anafilaksis).

• Eptifibatid
Peptida siklik sintetik (6 asam amino dengan residu deaminocysteine). Memblokir reseptor platelet IIb / IIIa secara reversibel. Agregasi dikembalikan 50% setelah 4 jam setelah menghentikan infus. Tidak ada efek signifikan pada waktu protrombin dan aPTT. Komunikasi dengan protein plasma - 25%. Sebagian besar ginjal diekskresikan tidak berubah dan dalam bentuk metabolit, periode setengah eliminasi adalah 2,5 jam, Epifibatid dituangkan ke dalam vena sebagai bolus, kemudian menetes selama 12-72 jam dengan MI dan angina tidak stabil, serta untuk pencegahan oklusi trombotik dari arteri yang terkena. dan komplikasi iskemik akut PCI, termasuk stenting intrakoroner. Dengan pengenalan eptifibatida, kemungkinan perdarahan dan trombositopenia [9, 11].

Abtsiksimab dan eptifibatide dikontraindikasikan untuk hipersensitivitas, perdarahan, sirkulasi otak (termasuk riwayat), hipertensi, diatesis hemoragik, vaskulitis, trombositopenia, pembedahan luas dan trauma pada 1,5 bulan sebelumnya. Antikoagulan tidak langsung dibatalkan 7 hari sebelum pemberian abciximab dan eptifibatide. Resistansi dapat terjadi karena polimorfisme reseptor IIb / IIIa. Pada beberapa pasien, reseptor IIb / IIIa terletak di sitoplasma trombosit dan tidak tersedia untuk aksi abciximab dan eptifibatide, tetapi diaktifkan oleh fibrinogen dan trombin.

• Tirofiban
Ini adalah turunan tirosin yang bersifat non-peptida. Permulaan efeknya cepat, seperti halnya penghentiannya. Paruh waktu eliminasi plasma adalah sekitar 2 jam. Ini memiliki spesifisitas tinggi untuk reseptor IIb / IIIa, tetapi afinitas rendah. Diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Eptifibatide dan tirofiban dikombinasikan dengan ASA dan preparat heparin [9, 11].

Antagonis IIb / IIIa untuk pemberian oral (hemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) tidak efektif dalam uji klinis dan memiliki risiko tinggi trombositopenia [14].

Tabel 2. Karakteristik komparatif dari blocker reseptor glikoprotein IIb / IIIa.

Ii. Inhibitor Enzim Trombosit

a) Penghambat fosfodiesterase (PDE)

• Dipyridamole
Turunan pyridopyrimidine, antiplatelet dan vasodilator. Dipyridamole menghambat agregasi trombosit melalui beberapa mekanisme: menghambat PDE, menghambat pengambilan kembali adenosin (yang bekerja pada A₂-reseptor trombosit dan mengaktifkan adenilat siklase) dan menghambat sintesis tromboksan A2. Menghambat adenosin deaminase dan fosfodiesterase III, dimiridamol meningkatkan kandungan agen antiplatelet endogen - adenosin dan cAMP dalam darah, merangsang pelepasan prostasiklin oleh sel-sel endotel, menghambat penangkapan ATP oleh endotelium, yang mengarah pada peningkatan kandungannya di perbatasan antara trombosit dan endotelium. Dipyridamole menghambat adhesi trombosit ke tingkat yang lebih besar dari agregasi mereka, dan memperpanjang durasi sirkulasi trombosit. Memperluas arteriol koroner, oleh karena itu, pada pasien dengan sindrom koroner, dapat memicu "sindrom perampokan". Cukup mengurangi tekanan darah sistemik.

Ketersediaan hayati - 37-66%, koneksi dengan protein plasma - 91-99%. Di hati, dipyridamole dikonversi menjadi glukuronida tidak aktif, dihilangkan dari empedu, 20% dari dosis terlibat dalam sirkulasi enterohepatik. Periode semi-eliminasi obat pada fase pertama adalah 40 menit, pada fase kedua - sekitar 10 jam. Ini memungkinkan Anda untuk meminumnya hanya dua kali sehari (saat menggunakan bentuk pelepasan yang dimodifikasi).

Dipyridamole diresepkan untuk pengobatan dan pencegahan gangguan iskemik pada sirkulasi serebral, pengobatan ensefalopati discirculatory, pencegahan trombosis arteri dan vena. Obat ini digunakan (kadang-kadang dengan warfarin) untuk mencegah komplikasi pasca operasi yang terkait dengan penggantian katup jantung dan untuk pencegahan stroke sekunder.

Efek samping yang paling sering terjadi ketika menggunakan dipyridamole adalah sakit kepala, lebih jarang - pusing, hipotensi. Dipyridamole dikontraindikasikan dalam kasus intoleransi individu, infark miokard, angina tidak stabil, aterosklerosis arteri koroner, CHF, aritmia, hipertensi arteri kronis, penyakit paru obstruktif kronik, gangguan fungsi hati dan ginjal, penyakit dengan kecenderungan untuk perdarahan [7, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 7, 7)

• Pentoxifylline
Turunan oksigenil dari dimethylxanthine, analog struktural theobromine. Seperti xanthine lainnya, ia menghambat isoenzim fosfodiesterase III, IV, dan V, dan menghambat inaktivasi cAMP.

Akumulasi cAMP disertai dengan vasodilatasi, peningkatan moderat dalam detak jantung, peningkatan diuresis, penurunan trombosit dan agregasi eritrosit. Efek terpenting pentoxifylline adalah peningkatan deformabilitas sel darah merah. Di bawah pengaruh pentoxifylline, glikolisis diaktifkan dalam eritrosit, yang meningkatkan kandungan faktor elastisitas. Faktor-faktor tersebut adalah difosfogliserat (mengurangi afinitas komponen sitroskeleton dari spektrin eritrosit ke aktin protein kontraktil) dan ATP (ikatan hemoglobin).

Pentoxifylline, mencegah hilangnya ion kalium oleh eritrosit, memberikan resistensi terhadap hemolisis. Dalam pengobatan pentoxifylline, peningkatan sifat reologis darah terjadi dalam 2-4 minggu. Efek tertunda ini disebabkan oleh efek obat bukan pada sel darah merah yang bersirkulasi, tetapi pada sel-sel erythropoiesis di sumsum tulang.

Pentoxifylline diserap dengan baik dari usus. Konsentrasi maksimum dalam darah dicatat setelah 2-3 jam, Tujuh metabolit pentoxifylline terbentuk di hati, dua di antaranya memiliki efek antiaggregant. Metabolit diekskresikan dalam urin. Periode setengah eliminasi pentoxifylline adalah 1 jam [1]. Penggunaan utama pentoxifylline adalah pengobatan penyakit pada arteri perifer, terutama klaudikasio intermiten. Dalam hal efektivitas, pentoxifylline secara signifikan lebih rendah daripada Cilostazol, oleh karena itu digunakan dalam kasus intoleransi terhadap yang terakhir [4].

Efek samping pentoxifylline bila diminum: kehilangan nafsu makan, mual, diare, pusing, muka memerah, palpitasi, takikardia, kantuk atau susah tidur, reaksi alergi kulit. Dengan infus intra-arterial dan intravena, pentoxifylline mengurangi tekanan darah. Dalam dosis besar, dapat menyebabkan perdarahan. Pentoxifylline dikontraindikasikan untuk perdarahan, pendarahan di otak dan retina, infark miokard, angina tidak stabil, aterosklerosis otak dan jantung.

Dipyridamole adalah obat yang tidak cukup dipelajari. Efek vasodilatasi dipyridamole lebih jelas dalam sel utuh, karena secara langsung tergantung pada respon terhadap adenosin, yang reuptake dihambat oleh dipyridamole.

CRP, protein C-reaktif; MCP-1, protein kemoattarget monosit 1; NF-κB, faktor nuklir κB; sCD40L, ligan trombosit terlarut CD40; vWF, faktor von Vllebrand.

• Cilostazol
Inhibitor PDE3 selektif. Peningkatan level cAMP meningkatkan aktivitas PKA, yang secara tidak langsung menghambat agregasi platelet. PKA juga mencegah aktivasi rantai cahaya myosin, sehingga memberikan efek vasodilator. Selain itu, peningkatan level cAMP menghambat masuknya kalsium ke dalam sel, migrasi, proliferasi, dan sintesis matriks ekstraselulernya. Ini memiliki efek antiplatelet, vasodilator dan antimitogenik (menghambat proliferasi MMC vaskular). Menekan agregasi trombosit lebih kuat daripada ticlopidine dan aspirin.

Dosis Cilostazol 50 dan 100 mg. Perlahan-lahan terserap dalam usus, mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 2-4 jam. Ikatan aktif terhadap albumin (95%). Ambil 30 menit sebelum makan atau 2 jam sesudahnya. Efek antiplatelet maksimum berkembang setelah 3-6 jam. Dimetabolisme oleh sitokrom hati CYP3A4 dan CYP2C19. Metabolit dihilangkan oleh ginjal, waktu paruh eliminasi adalah 11-13 jam. Ketika penyakit ginjal tidak memerlukan penyesuaian dosis.
Disetujui oleh FDA untuk pengobatan klaudikasio intermiten, penggunaannya dalam stroke dan PCI sedang dipelajari.

Efek samping dari cytostasol - gejala saluran pencernaan, ruam kulit, sakit kepala - terjadi pada 15% pasien, yang dapat menyebabkan mereka berhenti minum obat. Cilostazol tidak meningkatkan risiko perdarahan dan kematian. Seperti dalam kasus dipyridamole, vasodilatasi akan menyebabkan hipotensi dan takikardia [9, 10].

• Trifluzal
Inhibitor COX-1 dan PDE. Telah menunjukkan kemanjuran aspirin yang serupa dalam mencegah kejadian vaskular pada pasien dengan infark miokard dan stroke. Obat ini masih sedang dipelajari [7].

b) Penghambat siklo-oksigenase (COX)

• Aspirin
Aspirin (asam asetilsalisilat, ASA) adalah agen antiplatelet paling populer yang diresepkan untuk pencegahan penyakit kardiovaskular. Selama lebih dari 50 tahun hingga hari ini, tetap menjadi dasar terapi antiplatelet. Keuntungan utama dari obat ini adalah biaya rendah.

Mekanisme tindakan
Thromboxane A2 (TxA2) adalah pro-agen yang kuat dan disintesis dengan partisipasi enzim cyclooxygenase (COX). Aspirin secara ireversibel dan memblok COX, suatu enzim kunci dalam sintesis prostaglandin dan TxA2, mengasetilasi residu serin di daerah katalitik COX [10].

Di dalam tubuh, ada dua isoform utama COX (terbentuk sebagai hasil dari splicing alternatif) - COX-1 dan COX-2 [7]. Asetilasi terjadi pada posisi serin 529 pada COX-1 dan serine 516 pada COX-2.

COX-1 adalah bentuk konstitutif dan bertanggung jawab atas fungsi penting fisiologis prostaglandin (pengaturan tonus otot polos, sekresi lendir di dinding lambung, agregasi trombosit).
COX-2 adalah isoform yang diinduksi, yang mulai bekerja secara aktif dalam proses seperti peradangan. Ngomong-ngomong, semua obat antiinflamasi nonsteroid adalah penghambat COX, dan penghambat selektif COG-2 diinginkan untuk mereka.

Trombosit COX-1 menjalankan fungsi penting sintesis proagregant - tromboksan A2 yang kuat (melalui prekursornya prostaglandin H2). Oleh karena itu, penghambatan COX-1 akan menyebabkan terapi yang tepat (dalam kasus aspirin antiplatelet) dan efek samping. Pada gilirannya, endotelium mensintesis PG I2 - sebuah proses yang kurang sensitif terhadap aspirin dan terutama dilakukan oleh COX-2. Aspirin dosis rendah secara selektif menghambat COX-1, memberikan efek antiplatelet, sementara dosis tinggi menghambat COX-1 dan COX-2, memberikan efek antiinflamasi dan analgesik. Oleh karena itu, dosis kecil aspirin memiliki efek terbatas pada fungsi yang bergantung pada PG I2, seperti pengaturan tekanan darah, fungsi ginjal, dan interaksi dengan diuretik dan ACE inhibitor. Dosis harian 30 mg aspirin cukup untuk berhasil menekan sintesis TxA2 selama 1 minggu [1, 2, 10, 12].

Penurunan sintesis tromboksan A2 terjadi secara bertahap, karena enzim tersumbat di semua trombosit. Dengan mengurangi sintesis thromboxane A2, aktivasi reseptor thromboxane A berkurang.₂ dan reseptor trombosit prostanoid. Efek maksimum dicapai ketika mengambil aspirin dengan dosis 75-100 mg, peningkatan dosis lebih lanjut tidak mengarah pada peningkatan efek. Karena aspirin hanya memblokir COX, itu tidak menghilangkan aktivasi trombosit oleh ADP dan trombin [8].

Efek terapi aspirin diberikan tidak hanya dengan menghambat sintesis tromboksan A₂ dalam trombosit, tetapi juga oleh sifat-sifat lainnya - penurunan sintesis sitokin proinflamasi, ROS dan faktor pertumbuhan, peningkatan fibrinolisis dan penghambatan koagulasi. Efek ini tergantung pada dosis [12, 13].

Aspirin dengan cepat diserap oleh difusi pasif di saluran pencernaan. Ketersediaan hayati adalah 45-50% dan tetap pada tingkat ini bahkan dengan asupan berulang, namun, terasa kurang dalam bentuk sediaan dengan cangkang yang larut dalam usus. Konsentrasi plasma maksimum terjadi setelah 30 menit (dan setelah 4 jam dalam Lek. Bentuk dengan cangkang). Karena ASA memblokir enzim secara ireversibel, ini memungkinkan Anda untuk meminumnya sekali sehari, meskipun dalam periode setengah eliminasi yang cepat (15-20 menit). Pemulihan fungsi trombosit setelah penghentian aspirin berhubungan langsung dengan masa hidup trombosit dalam darah (karena aspirin menghambat enzim secara ireversibel). Setiap hari, megakaryocytes menghasilkan sekitar 10-12% dari trombosit baru, sehingga praktis tingkat awal hemostasis dapat pulih dalam 2-3 hari setelah dosis terakhir aspirin pada pasien dengan fungsi CMC normal, meskipun kali ini dapat bervariasi. Tingkat pergantian trombosit yang cepat terjadi pada kondisi proinflamasi tertentu (seperti ACS dan diabetes), yang mungkin, khususnya, menjelaskan fenomena resistensi aspirin. Ini dapat diatasi dengan mengonsumsi aspirin 2 kali sehari, bukan sekali sehari, meskipun belum terbukti apakah strategi ini benar-benar dapat meningkatkan respon terhadap aspirin pada pasien dengan diabetes [12].

Efek samping
Perdarahan gastrointestinal adalah efek samping utama aspirin, meskipun risiko ini dapat dikurangi dengan mengonsumsi IPP. Ada masalah resistensi aspirin pada beberapa pasien [10, 13].

Interaksi
Penunjukan simultan bersama-sama dengan NSAID lain (ibuprofen, naproxen) dapat mengurangi efektivitas aspirin karena kompetisi untuk mengikat ke pusat aktif COX-1 [10].

Kemanjuran klinis
Khasiat jangka panjang dari aspirin dalam pencegahan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan risiko atherothrombotik yang tinggi telah dipelajari dengan baik.

Aspirin mengurangi risiko kejadian kardiovaskular sebesar 22%, termasuk kematian. Dengan ACS, aspirin adalah terapi lini pertama, mengurangi angka kematian sebesar 23% selama 5 minggu. Selain itu, aspirin memiliki profilaksis sekunder MI, mengurangi risiko relatif MI sebesar 25% [11]. Pasien dengan ACS disarankan untuk mengunyah 150-325 mg aspirin untuk efek yang lebih cepat. Tidak ada perbedaan antara efek aspirin dosis rendah dan tinggi pada pasien yang menjalani ACS, tetapi dosis rendah (80-100 mg) menyebabkan perdarahan jauh lebih jarang. Aspirin juga dapat diberikan secara intravena dalam dosis kecil jika izin diperoleh untuk rute pemberian seperti itu [12].

Studi klinis telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam prognosis pasien dengan penyakit jantung iskemik stabil (IHD) dalam pengobatan aspirin dibandingkan dengan plasebo, penurunan mortalitas dan risiko MI pada pasien dengan angina tidak stabil, mortalitas dari komplikasi vaskular pada MI akut. Efektivitas ASA dosis kecil (dari 75 hingga 150 mg per hari) untuk pencegahan primer dan sekunder dari komplikasi atherothrombotic telah dikonfirmasi.

Aspirin sejauh ini menjadi agen antiplatelet pilihan pertama dalam merawat pasien dengan penyakit arteri koroner stabil dan komponen wajib terapi antiplatelet ganda (DAT) pada sindrom koroner akut (ACS) dan setelah plasty dan stenting arteri koroner. Namun, dengan latar belakang penggunaan ASK, risiko residual tinggi trombosis intraarterial tetap ada karena kemungkinan resistensi terhadap aspirin, serta aktivitas trombosit yang berlebihan, yang dipertahankan independen dari TXA₂ mekanisme [2].

Aspirin dosis rendah dikombinasikan dengan blocker P2Y₁₂-reseptor adalah dasar terapi antiplatelet untuk ACS dan ACS / PCI [6]. Terapi antiplatelet juga mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien dengan MI (sebesar 25-30%). Besarnya efek kira-kira sama untuk dosis dari 50 mg hingga 1500 mg, sementara toksisitas (misalnya, peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal) tergantung pada dosis.

Aspirin (50-350 mg per hari) direkomendasikan oleh pedoman stroke AS sebagai langkah awal pencegahan sekunder stroke iskemik dan TIA (kelas rekomendasi IA). Dimungkinkan juga untuk menggabungkan aspirin dengan dipyridamole (200 mg per hari) sebagai alternatif (kelas IB) [5].

Tromboksan A antagonis reseptor₂.

Menimbang bahwa aspirin hanya menghambat sintesis TxA₂, varian lain dari aktivasi reseptor tromboksan tetap, senyawa seperti endoperoksida, prostanoid dan isoprostan, yang disintesis melalui jalur COX-independen. Berdasarkan hal ini, penghambatan reseptor tromboksan langsung pada trombosit akan menjadi strategi yang lebih menguntungkan. Keuntungan lain dari blocker reseptor TR adalah pelestarian fungsi COX-2 dalam endotelium, sehingga produksi prostasiklin tidak akan terganggu [13].

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa antagonis reseptor tromboksan telah dikembangkan: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) dan blocker reseptor TR, selain itu menghambat TxA₂-synthase (picotamide, chaingrel dan EV-077). Meskipun hasil yang baik dalam studi fase awal, antagonis reseptor TR belum cukup efektif dalam percobaan yang lebih besar. Aktivitas antitrombotik, kardioprotektif, dan antiatherogenik dari zat-zat ini, yang ditunjukkan dalam percobaan, belum dikonfirmasi dalam studi klinis [2]. Jadi, tidak ada penghambat reseptor TR yang terbukti lebih efektif daripada aspirin dalam pencegahan primer dan sekunder penyakit kardiovaskular.

• Terutroban adalah inhibitor selektif reversibel dari reseptor TxA₂ - pada hewan laboratorium menyebabkan peningkatan dosis tergantung pada waktu pembentukan trombus, tetapi ini tidak menyebabkan penurunan area infark miokard pada model perfusi iskemia. Keuntungan klinis teterroban dalam efikasi atau keamanan (peningkatan risiko perdarahan) dibandingkan dengan pengobatan aspirin juga gagal menunjukkan. Dua inhibitor baru reseptor tromboksan (Z-335 dan BM-573) berada pada tahap studi praklinis yang berbeda, dan prospek untuk penggunaan klinisnya masih belum diketahui [2, 5, 7].

Picotamide juga merupakan obat yang menjanjikan, mengurangi angka kematian pada pasien dengan diabetes dan penyakit arteri perifer selama 2 tahun, tanpa meningkatkan risiko perdarahan.

Ridogrel tidak lebih efektif daripada aspirin pada ACS dan MI. EV-077 menunjukkan penurunan aktivitas platelet pada sukarelawan dan penderita diabetes yang sehat, sekarang dalam uji klinis Fase 2 [8].

Terapi antiplatelet ganda (DAT atau DAAT, terapi antiplatelet ganda DAPT)

Saat ini, ada situasi klinis tertentu yang ditandai dengan risiko tinggi komplikasi trombotik dan membutuhkan penggunaan kombinasi obat antiplatelet, dengan kombinasi ASA dan obat dari kelompok antagonis reseptor P2Y yang memiliki bukti terbesar.₁₂ (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, dll.). Kombinasi ini sangat efektif pada pasien dengan sindrom koroner akut, serta pada pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan. Di antara semua opsi yang mungkin dalam praktik klinis, kombinasi ASA dan clopidogrel banyak digunakan sebagai yang paling banyak dipelajari dan dapat diakses. Penggunaan kombinasi khusus ini diindikasikan dengan istilah "terapi antiplatelet ganda", yang saat ini menjadi dasar perawatan pasien dengan ACS dan mereka yang menjalani PCI.

Sejumlah besar tes telah menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dengan antagonis P2Y₁₂-reseptor memiliki efek anti-platelet yang lebih jelas daripada aspirin. Hal ini menyebabkan penggunaan clopidogrel secara masif. Selain itu, prasagrel dan ticagrelor digunakan dalam DAT, mereka memiliki efek yang lebih besar, meskipun risiko perdarahan lebih tinggi. Manfaat klinis dari blokade reseptor glikoprotein IIb / IIIa dalam kombinasi ini dipertanyakan, dan mereka lebih banyak digunakan sebagai sarana terapi darurat dan untuk PCI. Dalam kombinasi dengan aspirin, vorapaxar telah menunjukkan keefektifannya, tetapi penggunaannya terbatas karena peningkatan risiko perdarahan yang serius [11]

Pedoman internasional modern merekomendasikan penambahan inhibitor pompa proton (PPI) ke DAN, yang mengurangi risiko hemoragik pada pasien dengan riwayat perdarahan dari saluran GI atas. Persiapan kelompok ini juga diperlukan untuk orang dengan beberapa faktor risiko untuk pengembangan perdarahan di saluran pencernaan, yang membutuhkan terapi anti-platelet. Hasil meta-analisis studi observasional dan data yang baru-baru ini diterbitkan dari analisis khusus studi terkontrol acak menunjukkan bahwa mengambil IPP mengurangi risiko perdarahan sebesar 41%, dan risiko kematian sebesar 18% dibandingkan dengan kurangnya minum obat dalam kelompok ini.

Namun, PPI dapat mempengaruhi keparahan efek antiplatelet dari clopidogrel, mengurangi pembentukan metabolit aktifnya. FDA dan EMA mengeluarkan peringatan mengenai efek klinis potensial PPI dan interaksi farmakokinetik mereka. Sebagian besar pasien yang dimasukkan dalam meta-analisis menggunakan omeprazole, inhibitor CYP2C19 yang paling poten di antara IPP [10].

Menambahkan obat ketiga
Meskipun efek antiaggregant dari DAT, kerusakan organ iskemik terus berkembang pada beberapa pasien, yang membuatnya perlu untuk memblokir cara lain aktivasi platelet. Senyawa yang paling penting untuk aktivasi trombosit adalah trombin. Penting bahwa kadar trombin tetap meningkat setelah ACS, dan dengan demikian menghalangi efek trombin adalah strategi penting untuk mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien yang menerima DAT. Ada dua pendekatan: modulasi efek trombin secara tidak langsung oleh blok reseptor PAR-1 dan penghambatan langsung trombin atau trombin dan faktor-faktor lain di atas kaskade koagulasi. Inhibitor trombin tidak langsung telah digunakan sejak lama. dari era antagonis vitamin K, yang, meskipun khasiatnya jelas, memiliki sejumlah kelemahan signifikan. Munculnya NAOK telah meniupkan kehidupan baru ke arah ini, khususnya, dalam situasi tertentu, kombinasi DAT dan rivaroxaban adalah mungkin [8].

Tabel 3. Rekomendasi ESC 2017 untuk DAPT.

Baca lebih lanjut tentang DAT dalam panduan ESC terakhir [15].

Pencegahan dan pengobatan perdarahan

Strategi utama untuk pencegahan perdarahan adalah terapi individual, yang meliputi penilaian faktor risiko perdarahan, rute akses, pemilihan dosis, penggunaan IPP dan pilihan yang tepat dari inhibitor P2Y₁₂-reseptor [15].

Karena efek antiplatelet yang diucapkan dan meyakinkan dari inhibitor P2Y₁₂-reseptor semakin banyak diusulkan untuk menghentikan penggunaan aspirin setelah fase akut penyakit dan terus menggunakan hanya prasugrel atau ticagrelor sebagai monoterapi. Efektivitas blocker P2Y₁₂-reseptor dalam pencegahan sekunder kejadian iskemik adalah aspirin yang lebih tinggi, meskipun lebih rendah dari kombinasi [8].

Penggunaan bersama fibrinolitik dan aspirin dibahas - kombinasi ini tidak meningkatkan risiko trombosis dan mencegah perdarahan selama operasi pada pasien dengan risiko tinggi perdarahan. Dengan perdarahan hebat dan ketidakefektifan tindakan tradisional, faktor VII rekombinan dapat digunakan, meskipun hal ini dapat menyebabkan peningkatan risiko pembekuan darah, terutama pada pasien dengan penyakit pembuluh darah [10].

Pemantauan terapi antiplatelet

Masalah penting adalah kebutuhan untuk memantau pasien yang menggunakan agen antiplatelet. Ini mungkin berguna untuk menyesuaikan dosis agen antiplatelet dan mengurangi risiko komplikasi. Untuk menilai efektivitas dan keamanan terapi antiplatelet yang dilakukan, penggunaan berbagai metode disarankan, berikut ini adalah yang paling umum:

• penentuan agregasi trombosit dengan metode optik menurut Born di hadapan agonis - ADP dan asam arakidonat;
• tes "cepat" di samping tempat tidur: sistem PFA-100 (Platelet Function Analyzer), VerifyNow, Plateletworks;
• penentuan TXA metabolit yang stabil₂ -11-dehydrothromboxane B2 dalam urin.

Menurut rekomendasi klinis modern dan konsensus spesialis, pengujian PAF (kemampuan agregasi trombosit) dapat direkomendasikan pada pasien yang menerima DAT dalam sejumlah situasi klinis. Namun, pertanyaan tentang kemungkinan, kebutuhan, dan efektivitas kontrol PAF di semua, tanpa kecuali, orang yang menerima terapi antiplatelet tetap menjadi masalah penelitian.
Agregat optik masih merupakan "standar emas" dari perkiraan FAT, meskipun kompleksitas, biaya, dan kurangnya reproduktifitas antara berbagai operator dan reagen. Metode ini digunakan untuk mengevaluasi efek ASC, P2Y blocker.₁₂ Reseptor GP IIb / IIIa dan reseptor inhibitor.

Metode OA didasarkan pada stimulasi in vitro aktivasi platelet dengan adanya agregasi agonis (ADP, asam arakidonat, kolagen, adrenalin). Aktivasi trombosit mengarah pada pembentukan agregat trombosit dan peningkatan transmitansi sampel plasma, yang diperkirakan dengan spektrometer foto. Pencipta aggregometer komersial modern berupaya mengatasi kelemahan metode ini. Metode penelitian PAF dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi, tetapi penggunaannya untuk mempersonalisasi terapi antiplatelet membutuhkan penelitian lebih lanjut, termasuk dalam studi skala besar [15]. Sejumlah perkiraan "samping tempat tidur" "cepat" (cepat) PAF yang sebanding dalam kemampuannya dengan optical aggregometry (OA) telah dikembangkan dan tersedia untuk digunakan (misalnya, tingkat penghambatan trombosit yang ditentukan oleh OA berkorelasi dengan hasil yang diperoleh dengan menggunakan VerifyNow P2Y₁₂) dan aliran sitometri, dan di antara mereka sendiri. Jauh lebih detail tentang kontrol terapi antiplatelet di sumber 3.