Image

Antikoagulan kerja langsung: indikasi dan kontraindikasi. Ikhtisar dana

Antikoagulan adalah salah satu kelompok obat yang mempengaruhi sistem pembekuan darah, mencegah pembentukan gumpalan darah di pembuluh darah. Bergantung pada mekanisme aksi, obat-obatan ini biasanya dibagi menjadi 2 subkelompok: antikoagulan langsung dan tidak langsung. Di bawah ini kita berbicara tentang kelompok antikoagulan pertama - aksi langsung.

Sistem pembekuan darah: fisiologi dasar

Pembekuan darah adalah kombinasi proses fisiologis dan biokimiawi yang bertujuan menghentikan perdarahan yang dimulai sebelumnya. Ini adalah reaksi pelindung tubuh, mencegah kehilangan banyak darah.

Pembekuan darah berlangsung dalam 2 tahap:

  • hemostasis primer;
  • koagulasi enzimatik.

Hemostasis primer

Tiga struktur terlibat dalam proses fisiologis yang kompleks ini: dinding pembuluh darah, sistem saraf pusat, dan trombosit. Ketika dinding pembuluh rusak dan perdarahan dimulai, otot-otot halus yang terletak di sekitarnya di sekitar lokasi perforasi dikompresi dan pembuluh darah kejang. Sifat dari kejadian ini adalah refleks, yaitu terjadi tanpa disengaja, setelah sinyal yang sesuai dari sistem saraf.

Langkah selanjutnya adalah adhesi (menempel) trombosit ke situs kerusakan pada dinding pembuluh darah dan agregasi (ikatan) di antara mereka. Setelah 2-3 menit, perdarahan berhenti, karena lokasi cedera tersumbat oleh gumpalan darah. Namun, trombus ini masih longgar, dan plasma darah di lokasi cedera masih cair, sehingga dalam kondisi tertentu perdarahan dapat berkembang dengan kekuatan baru. Inti dari fase berikutnya dari hemostasis primer adalah bahwa trombosit menjalani serangkaian metamorfosis, akibatnya 3 faktor koagulasi dilepaskan darinya: interaksi mereka mengarah pada penampilan trombin dan memulai serangkaian reaksi kimia - koagulasi enzimatik.

Koagulasi enzimatik

Ketika jejak trombin muncul di daerah kerusakan pada dinding pembuluh darah, riam reaksi interaksi faktor pembekuan jaringan dengan pemicu darah dimulai, faktor lain muncul - tromboplastin, yang berinteraksi dengan prothrombin zat khusus untuk membentuk trombin aktif. Reaksi ini juga terjadi dengan partisipasi garam kalsium, trombin berinteraksi dengan fibrinogen dan terbentuk fibrin, yang merupakan zat yang tidak larut - endapan filamennya.

Tahap selanjutnya adalah kompresi, atau retraksi, bekuan darah, yang dicapai dengan memadatkannya, mengompresnya, yang menghasilkan pemisahan serum cair transparan.
Dan tahap terakhir adalah pembubaran, atau lisis, dari trombus yang terbentuk sebelumnya. Selama proses ini, banyak zat berinteraksi satu sama lain, dan hasilnya adalah penampilan dalam darah enzim fibrinolysin, menghancurkan filamen fibrin dan mengubahnya menjadi fibrinogen.
Perlu dicatat bahwa bagian dari zat yang terlibat dalam proses koagulasi, terbentuk di hati dengan partisipasi langsung vitamin K: kekurangan vitamin ini menyebabkan gangguan proses koagulasi.

Indikasi dan kontraindikasi untuk penggunaan antikoagulan bertindak langsung

Gunakan obat-obatan dari kelompok ini dalam situasi berikut:

  • untuk mencegah pembentukan gumpalan darah atau membatasi lokalisasi mereka selama berbagai intervensi bedah, khususnya, pada jantung dan pembuluh darah;
  • dalam kasus angina progresif dan infark miokard akut;
  • dengan emboli dan trombosis vena dalam dan arteri perifer, pembuluh darah otak, mata, arteri paru;
  • dengan koagulasi intravaskular diseminata;
  • untuk mencegah pembekuan darah di sejumlah pemeriksaan laboratorium;
  • untuk mempertahankan pembekuan darah yang berkurang selama hemodialisis atau bypass kardiopulmoner.

Setiap antikoagulan kerja-langsung memiliki kontraindikasi sendiri untuk digunakan, terutama:

Dianjurkan untuk berhati-hati ketika meresepkan obat ini untuk pasien yang sangat terkuras, selama kehamilan, selama 3-8 hari pertama setelah melahirkan atau operasi, dalam kasus tekanan darah tinggi.

Klasifikasi antikoagulan bertindak langsung

Bergantung pada karakteristik struktur dan mekanisme aksi, obat-obatan dari kelompok ini dibagi menjadi 3 subkelompok:

  • persiapan heparin yang tidak terfraksi (Heparin);
  • obat heparin dengan berat molekul rendah (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin dan lain-lain);
  • heparinoid (Sulodexide, Pentosan polysulfate);
  • penghambat trombin langsung - obat hirudin.

Persiapan heparin yang tidak terfraksi

Perwakilan utama dari kelas obat ini adalah Heparin itu sendiri.
Efek antitrombotik dari obat ini terletak pada kemampuan rantai untuk menghambat enzim pembekuan darah utama, trombin. Heparin berikatan dengan koenzim - antitrombin III, sebagai akibatnya yang terakhir mengikat lebih aktif ke sekelompok faktor koagulasi plasma, mengurangi aktivitasnya. Dengan diperkenalkannya heparin dalam dosis besar, itu juga menghambat konversi fibrinogen menjadi fibrin.

Selain di atas, zat ini memiliki sejumlah efek lain:

  • memperlambat agregasi dan adhesi trombosit, leukosit dan sel darah merah;
  • mengurangi tingkat permeabilitas pembuluh darah;
  • meningkatkan sirkulasi darah di pembuluh yang berdekatan, jaminan;
  • mengurangi kejang dinding pembuluh darah.

Heparin diproduksi dalam bentuk larutan injeksi (1 ml larutan mengandung 5.000 U bahan aktif), serta dalam bentuk gel dan salep, untuk penggunaan topikal.

Heparin diberikan secara subkutan, intramuskuler, dan intravena.

Obat ini bertindak cepat, tetapi, sayangnya, relatif singkat - dengan suntikan intravena tunggal, ia mulai bekerja segera dan efeknya berlangsung selama 4-5 jam. Ketika dimasukkan ke dalam otot, efeknya berkembang setelah setengah jam dan berlangsung hingga 6 jam, dengan subkutan, setelah 45-60 menit dan hingga 8 jam, masing-masing.

Heparin sering diresepkan tidak sendirian, tetapi dalam kombinasi dengan fibrinolitik dan agen antiplatelet.
Dosis bersifat individual dan tergantung pada sifat dan keparahan penyakit, serta pada manifestasi klinis dan parameter laboratorium.

Tindakan heparin harus dipantau dengan menentukan APTT - waktu tromboplastin teraktivasi - setidaknya sekali setiap 2 hari selama minggu pertama terapi, dan kemudian lebih jarang - sekali setiap 3 hari.

Karena pengembangan sindrom hemoragik dimungkinkan dengan latar belakang pengenalan obat ini, maka harus diberikan hanya di rumah sakit di bawah pengawasan terus-menerus dari tenaga medis.
Selain pendarahan, heparin dapat memicu perkembangan alopesia, trombositopenia, hiper aldosteronisme, hiperkalemia, dan osteoporosis.

Persiapan heparin untuk penggunaan lokal adalah Lioton, Linoven, Thrombophob dan lainnya. Mereka digunakan untuk profilaksis, serta dalam pengobatan kompleks insufisiensi vena kronis: mereka mencegah pembentukan gumpalan darah di vena saphenous tungkai bawah, dan juga mengurangi pembengkakan pada ekstremitas, menghilangkan keparahan mereka dan mengurangi keparahan nyeri.

Persiapan Heparin Molekul Rendah

Ini adalah obat generasi baru dengan khasiat heparin, tetapi dengan sejumlah fitur bermanfaat. Dengan menonaktifkan faktor Xa, mereka lebih cenderung mengurangi risiko pembekuan darah, sementara aktivitas antikoagulan mereka kurang jelas, yang berarti bahwa perdarahan lebih kecil kemungkinannya terjadi. Selain itu, heparin dengan berat molekul rendah diserap lebih baik, dan bertahan lebih lama, yaitu untuk mencapai efeknya, diperlukan dosis obat yang lebih kecil dan jumlah injeksi yang lebih sedikit. Selain itu, mereka menyebabkan osteoporosis dan trombositopenia hanya dalam kasus luar biasa, sangat jarang.

Perwakilan utama heparin dengan berat molekul rendah adalah Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Pertimbangkan masing-masing secara lebih rinci.

Dalteparin (Fragmin)

Pembekuan darah sedikit melambat. Menekan agregasi, secara praktis tidak memengaruhi adhesi. Selain itu, sampai batas tertentu ia memiliki sifat imunosupresif dan anti-inflamasi.
Tersedia dalam bentuk solusi untuk injeksi.

Obat disuntikkan ke dalam vena atau subkutan. Injeksi intramuskular dilarang. Dosis sesuai dengan skema, tergantung pada penyakit dan tingkat keparahan pasien. Penggunaan dalteparin dapat menyebabkan penurunan tingkat trombosit dalam darah, perkembangan perdarahan, serta reaksi alergi lokal dan umum.
Kontraindikasi mirip dengan obat lain dari kelompok antikoagulan kerja langsung (tercantum di atas).

Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Cepat dan sepenuhnya diserap ke dalam darah setelah pemberian subkutan. Konsentrasi maksimum dicatat dalam 3-5 jam. Waktu paruh sama dengan lebih dari 2 hari. Diekskresikan dalam urin.

Tersedia dalam bentuk solusi untuk injeksi. Ini disuntikkan, sebagai suatu peraturan, secara subkutan di daerah dinding perut. Dosis yang diberikan tergantung pada penyakitnya.
Efek sampingnya standar.
Jangan gunakan obat ini pada pasien yang cenderung mengalami bronkospasme.

Nadroparin (Fraxiparin)

Selain tindakan antikoagulan langsung, ia juga memiliki sifat imunosupresif, serta anti-inflamasi. Selain itu, mengurangi tingkat β-lipoprotein dan kolesterol dalam darah.
Setelah pemberian subkutan, ia diserap hampir sepenuhnya, konsentrasi maksimum obat dalam darah dicatat setelah 4-6 jam, waktu paruh adalah 3,5 jam pada primer dan 8-10 jam pada pemberian berulang nadroparin.

Sebagai aturan, disuntikkan ke serat perut: secara subkutan. Frekuensi pemberian adalah 1-2 kali per hari. Dalam beberapa kasus, rute pemberian intravena digunakan, di bawah kendali parameter pembekuan darah.
Dosis yang diresepkan tergantung pada patologi.
Efek samping dan kontraindikasi mirip dengan obat lain dalam kelompok ini.

Bemiparin (Cybor)

Ini memiliki efek antikoagulan dan hemoragik sedang.

Setelah pemberian subkutan, obat dengan cepat dan sepenuhnya diserap ke dalam darah, di mana konsentrasi maksimumnya dicatat setelah 2-3 jam. Waktu paruh obat adalah 5-6 jam. Mengenai metode pemuliaan hari ini tidak ada informasi.

Form release - solusi untuk injeksi. Rute administrasi bersifat subkutan.
Dosis dan lamanya terapi tergantung pada tingkat keparahan penyakit.
Efek samping dan kontraindikasi tercantum di atas.

Tidak dianjurkan untuk menggunakan obat secara bersamaan dengan antikoagulan lain, obat antiinflamasi nonsteroid, glukokortikoid sistemik dan dekstran: semua obat ini meningkatkan efek bemiparin, yang dapat menyebabkan perdarahan.

Heparinoid

Ini adalah sekelompok mucopolysaccharides yang berasal dari semi-sintetik, yang memiliki sifat heparin.
Obat-obatan dari kelas ini bekerja secara eksklusif pada faktor Xa, terlepas dari angiotensin III. Mereka memiliki efek antikoagulan, fibrinolitik dan penurun lipid.

Sebagai aturan, mereka digunakan untuk mengobati pasien dengan angiopathies yang disebabkan oleh peningkatan kadar glukosa darah: dalam kasus diabetes mellitus. Selain itu, mereka digunakan untuk mencegah trombosis selama hemodialisis dan selama operasi bedah. Mereka juga digunakan dalam penyakit akut, subakut dan kronis aterosklerotik, trombotik dan tromboemboli. Memperkuat efek antiangina dari perawatan pasien dengan angina (yaitu, mengurangi keparahan nyeri). Perwakilan utama dari kelompok obat ini adalah sulodexin dan pentosan polysulfate.

Sulodexin (Wessel Due F)

Tersedia dalam bentuk kapsul dan larutan untuk injeksi. Dianjurkan untuk diberikan secara intramuskular selama 2-3 minggu, kemudian diminum secara oral selama 30-40 hari. Kursus pengobatan adalah 2 kali setahun dan lebih sering.
Saat mengambil obat, mual, muntah, sakit di perut, hematoma di tempat suntikan, dan reaksi alergi mungkin terjadi.
Kontraindikasi umum untuk obat heparin.

Pentosan Polysulfate

Tablet pelapis bentuk dan solusi untuk injeksi.
Rute pemberian dan dosis bervariasi tergantung pada karakteristik penyakit.
Ketika konsumsi diserap dalam jumlah kecil: bioavailabilitasnya hanya 10%, dalam kasus bioavailabilitas administrasi subkutan atau intramuskuler cenderung 100%. Konsentrasi maksimum dalam darah dicatat 1-2 jam setelah konsumsi, waktu paruh sama dengan hari atau lebih.
Sisa obat ini mirip dengan obat lain dari kelompok antikoagulan.

Persiapan Hirudin

Zat yang dikeluarkan oleh kelenjar ludah lintah - hirudin - mirip dengan obat heparin dan memiliki sifat antitrombotik. Mekanisme kerjanya adalah mengikat langsung ke trombin dan menghambatnya secara ireversibel. Ini memiliki efek parsial pada faktor pembekuan darah lainnya.

Belum lama ini, persiapan berdasarkan hirudin - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban dikembangkan, tetapi mereka tidak menerima penggunaan luas, oleh karena itu, belum ada pengalaman klinis yang terakumulasi dalam penggunaannya.

Kami ingin secara terpisah mengatakan tentang dua obat yang relatif baru dengan aksi antikoagulan - ini fondaparinux dan rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Obat ini memiliki efek antitrombotik dengan menghambat faktor Xa secara selektif. Setelah di dalam tubuh, fondaparinux berikatan dengan antitrombin III dan meningkatkan netralisasi faktor Xa beberapa ratus kali. Akibatnya, proses koagulasi terganggu, trombin tidak terbentuk, oleh karena itu, gumpalan darah tidak dapat terbentuk.

Cepat dan sepenuhnya diserap setelah pemberian subkutan. Setelah injeksi obat tunggal, konsentrasi maksimum dalam darah dicatat setelah 2,5 jam. Dalam darah, ia berikatan dengan antitrombin II, yang menentukan efeknya.

Diekskresikan terutama dengan urin tidak berubah. Waktu paruh adalah dari 17 hingga 21 jam, tergantung pada usia pasien.

Tersedia dalam bentuk solusi untuk injeksi.

Rute pemberiannya adalah subkutan atau intravena. Intramuskular tidak berlaku.

Dosis obat tergantung pada jenis patologi.

Pasien dengan penurunan fungsi ginjal memerlukan penyesuaian dosis Arikstry tergantung pada pembersihan kreatinin.

Pasien dengan penurunan fungsi hati yang nyata, obat ini digunakan dengan sangat hati-hati.
Seharusnya tidak digunakan bersamaan dengan obat yang meningkatkan risiko perdarahan.

Rivaroxaban (Xarelto)

Obat ini memiliki selektivitas aksi yang tinggi terhadap faktor Xa, yang menghambat aktivitasnya. Hal ini ditandai dengan bioavailabilitas yang tinggi (80-100%) ketika diambil secara oral (yaitu, itu diserap dengan baik di saluran pencernaan ketika diambil secara oral).

Konsentrasi maksimum rivaroxaban dalam darah dicatat dalam 2-4 jam setelah konsumsi tunggal.

Diekskresikan dari tubuh menjadi dua dengan urin, setengah dengan massa tinja. Waktu paruh adalah 5-9 hingga 11-13 jam, tergantung pada usia pasien.

Formulir rilis - pil.
Dimakan, terlepas dari makanannya. Seperti halnya antikoagulan efek langsung lainnya, dosis obat bervariasi tergantung pada jenis penyakit dan keparahannya.

Mengambil rivaroxaban tidak dianjurkan untuk pasien yang menerima pengobatan dengan obat antijamur atau HIV tertentu, karena mereka dapat meningkatkan konsentrasi Xarelto dalam darah, yang dapat menyebabkan perdarahan.

Pasien dengan gangguan ginjal berat memerlukan penyesuaian dosis rivaroxaban.
Wanita usia reproduksi harus dipercaya dilindungi dari kehamilan selama masa pengobatan dengan obat ini.

Seperti yang Anda lihat, industri farmakologis modern menawarkan pilihan obat antikoagulan kerja langsung yang signifikan. Dalam kasus apa pun, tentu saja, Anda tidak dapat mengobati sendiri, semua obat, dosis dan durasi penggunaannya hanya ditentukan oleh dokter, berdasarkan tingkat keparahan penyakit, usia pasien dan faktor signifikan lainnya.

Dokter mana yang harus dihubungi

Antikoagulan langsung diresepkan oleh ahli jantung, phlebologist, angiologist atau ahli bedah vaskular, serta spesialis dalam hemodialisis (nephrologist) dan ahli hematologi.

Obat heparin yang tidak terfraksi

Heparin unfractionated (standar) adalah obat yang secara tidak langsung (melalui interaksi dengan antitrombin III) menghambat enzim utama dari sistem pembekuan darah dan faktor pembekuan darah lainnya, yang mengarah pada efek antikoagulan dan antitrombotik.

Pada manusia, heparin endogen dapat ditemukan di paru-paru, mukosa usus, dan otot. Menurut struktur, heparin adalah campuran fraksi glikosaminoglikan yang terdiri dari residu sulfatide D-glukosamin dan asam D-glukuronat dengan berat molekul dari 2.000 hingga 50.000 dalton.

Untuk penggunaan medis, selaput lendir usus babi dan paru-paru sapi menghasilkan heparin (standar) tanpa fraksi dengan berat molekul rata-rata 12.000-16.000 dalton, yang digunakan dalam pembuatan obat yang menyediakan sistemik (larutan Heparin) dan lokal (salep Heparin, Lioton 1000, Trombless) aksi.

Mekanisme efek antikoagulan dan antitrombotik heparin (standar) yang tidak terfraksinasi diwujudkan melalui kemampuan obat untuk secara tidak langsung menghambat enzim utama dari sistem pembekuan darah, trombin dan faktor pembekuan darah lainnya.

Proses ini terjadi oleh interaksi heparin yang tidak terpecah (standar) dengan antitrombin III, yang mengarah pada perubahan konfigurasi yang terakhir. Akibatnya, interaksi antitrombin III dengan pusat aktif dari faktor-faktor seperti sistem pembekuan darah seperti IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikrein, trombin, yang mengarah pada inaktivasi mereka, dipercepat.

Tetapi jika, misalnya, penghambatan faktor Xa, interaksi heparin yang tidak terpecah (standar) dengan antitrombin III saja sudah cukup, maka inaktivasi trombin membutuhkan pembentukan ikatan antara molekul obat dan antitrombin III, serta dengan trombin itu sendiri, yang dimungkinkan jika ada yang tidak terpecah (standar). ) heparin sedikitnya 18 residu pentasakarida.

Dalam heparin non-fraksinasi (standar), rasio aktivitas terhadap faktor Xa (antiplatelet) dan aktivitas terhadap faktor IIa (antikoagulan) adalah 1: 1.

Efek lain dari heparin non-fraksinasi (standar):

  • Penghambatan konversi fibrinogen menjadi fibrin (dalam dosis tinggi).
  • Inaktivasi faktor von Willebrand, yang memiliki efek proagregant.
  • Penghambatan aktivitas hyaluronidase.
  • Aktivitas penurun lipid.

Heparin (standar) yang tidak terfraksi bertindak cepat, tetapi singkat. Dengan injeksi intravena tunggal, penghambatan pembekuan darah dimulai segera dan berlangsung 4-5 jam.Selain itu, diketahui bahwa hanya sepertiga dari molekul obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap antitrombin III, di mana efek antikoagulan obat tersebut direalisasikan. Sisa molekul memiliki aktivitas antikoagulan yang rendah, tetapi menyebabkan risiko pendarahan yang tinggi.

Setelah pemberian bolus intravena, heparin (standar) yang tidak terfraksi segera berkembang. Ketika pemberian s / c, bioavailabilitas obat berkisar dari 10 hingga 40%, dan mulai bekerja setelah sekitar 20-30 menit. Konsentrasi maksimum obat dalam darah dicapai dalam 2-4 jam, waktu paruh setelah bolus IV sekitar 30-150 menit. (rata-rata 60 menit.) Waktu paruh setelah injeksi s / c adalah 60-120 menit (rata-rata 90 menit). Obat ini diekskresikan oleh ginjal terutama dalam bentuk metabolit.

  • Infark miokard.
  • Angina tidak stabil.
  • Persiapan untuk operasi pada jantung dan pembuluh darah.
  • Pencegahan dan pengobatan tromboemboli vena dalam dan emboli paru.
  • Pencegahan dan pengobatan komplikasi trombotik dengan adanya katup jantung buatan mekanis.
  • Pencegahan komplikasi trombotik selama manipulasi dalam lumen pembuluh darah, hemodialisis, bypass kardiopulmoner.
  • Hipersensitif.
  • Hemofilia.
  • Diatesis hemoragik.
  • Pendarahan lokalisasi apa pun.
  • Hipertensi arteri ganas.
  • Ulkus peptikum dan ulkus duodenum.
  • Endokarditis bakterial subakut.
  • Neoplasma ganas di hati.
  • Gagal ginjal.
  • Diabetes.
  • Operasi di otak dan sumsum tulang belakang.
  • Diduga pendarahan intrakranial.
  • Trombositopenia imun (dalam sejarah).
  • Dari sistem pembekuan darah:
    • Pendarahan di tempat suntikan.
    • Pendarahan karena luka operasi.
    • Pendarahan gastrointestinal.
    • Hematuria.
    • Trombositopenia.
  • Reaksi alergi:
    • Eritema.
  • Reaksi dermatologis:
    • Alopecia (dengan penggunaan jangka panjang).
  • Dari sistem muskuloskeletal:
    • Osteoporosis
    • Fraktur spontan.

Selama perawatan dengan heparin (standar) yang tidak terfraksi, kontrol parameter pembekuan darah diperlukan.

Karena risiko hematoma, heparin yang tidak terfraksi (standar) tidak dapat diberikan secara intramuskular. Obat tidak boleh diterapkan untuk membuka luka dan selaput lendir.

Penggunaan selama kehamilan hanya mungkin di bawah indikasi ketat, di bawah pengawasan medis yang ketat.

Menurut indikasi, adalah mungkin untuk menggunakan heparin yang tidak terpecah (standar) selama masa menyusui.

Efektivitas heparin yang tidak terpecah (standar) meningkat dengan penggunaan simultan dengan antikoagulan lain, agen antiplatelet, dan obat antiinflamasi nonsteroid.

Alkaloid ergotro, tiroksin, tetrasiklin, antihistamin, dan nikotin mengurangi keefektifan heparin (standar) yang tidak terfraksi.

Antikoagulan: mekanisme kerja obat, indikasi dan kontraindikasi untuk digunakan

Menurut statistik, berbagai komplikasi tromboemboli (pulmonary embolism, deep vein thrombosis) menempati salah satu tempat utama dalam struktur mortalitas di Rusia. Dalam pengobatan, antikoagulan digunakan untuk mengobati kondisi seperti itu - zat yang mencegah pembentukan serat tipis fibrin di bawah pengaruh faktor koagulasi, menghambat pertumbuhan gumpalan darah yang sudah terbentuk dan meningkatkan aktivitas enzim fibrinolitik internal (yang ditujukan pada resorpsi gumpalan darah).

Saat ini, klasifikasi antikoagulan didasarkan pada poin penerapan efeknya dalam tubuh. Ada obat-obatan:

  • Akting langsung (misalnya, heparin). Bertindak cepat, efeknya terkait dengan efek langsung pada sistem pembekuan darah melalui pembentukan kompleks dengan berbagai faktor pembekuan dan penghambatan tiga fase pembekuan.
  • Tindakan tidak langsung (antagonis vitamin K). Mereka bertindak untuk waktu yang lama, tetapi setelah periode laten ("bisu"), mereka menghentikan aktivasi enzim yang terlibat dalam konversi vitamin K, sehingga menghentikan produksi faktor-faktor koagulasi plasma yang tergantung-vitamin (II, VII, IX, X).

Unfractionated heparin (UFH) adalah zat alami yang berasal dari organ hewan peliharaan. Mekanisme kerjanya didasarkan pada kemampuan untuk berikatan dengan antitrombin dan dengan demikian meningkatkan kemampuannya untuk menonaktifkan faktor pembekuan IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Trombin (faktor IIa) sangat sensitif terhadap efek kompleks heparin-antitrombin.

Tindakan heparin dilakukan secara eksklusif ketika diberikan secara parenteral: setelah pemberian intravena, aktivitas segera terlihat, ketika diberikan secara subkutan, setelah 20-60 menit dengan ketersediaan hayati 10-40% (yaitu, hanya persentase zat ini yang mencapai sirkulasi sistemik). Karena fakta bahwa heparin yang tidak terfraksi berikatan dengan protein plasma, obat ini sering menunjukkan efek antikoagulan yang tidak terduga. Untuk membuat dan mempertahankan konsentrasi terapi heparin yang diperlukan dalam darah memerlukan pemberian intravena yang konstan atau injeksi subkutan reguler, dengan mempertimbangkan ketersediaan hayati. Untuk mengontrol perawatan, perlu untuk menentukan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), yang indikatornya harus tetap dalam kisaran 1,5-2,3 dari nilai kontrol.

Heparin dengan berat molekul rendah (LMWH) adalah heparin yang tidak difraksi secara kimia atau enzimatis. Mekanisme kerjanya mirip dengan UFG, tetapi LMWH secara signifikan lebih aktif melawan faktor koagulasi Xa daripada trombin. Dengan pemberian intravena, aktivitas maksimum muncul setelah 5 menit, dengan pemberian subkutan - setelah 3-4 jam dengan ketersediaan hayati lebih dari 90%, oleh karena itu, untuk mempertahankan tingkat aktivitas antikoagulan plasma yang stabil, tidak perlu untuk melakukan infus intravena terus menerus, tidak seperti UFH. Dosis obat dilakukan secara individual di bawah kendali aktivitas darah anti-Xa.

Sodium Fondaparinux adalah obat yang secara selektif menonaktifkan faktor koagulasi Xa. Ketersediaan hayati zat setelah pemberian subkutan adalah 100%, dan aktivitas dipertahankan selama 17-21 jam, oleh karena itu, injeksi subkutan tunggal cukup untuk mencapai konsentrasi terapeutik.

Bivalirudin adalah zat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin, satu-satunya obat dengan efek serupa yang terdaftar untuk pemberian parenteral di Rusia. Tindakannya diarahkan tidak hanya untuk trombin yang bersirkulasi dalam darah, tetapi juga trombin di dalam trombus yang terbentuk. Obat ini diberikan secara intravena, dan waktu aktivitasnya hanya 25 menit. Dosis yang ditentukan adalah tetap dan tidak memerlukan pemantauan parameter pembekuan darah.

Heparin sodium (Heparin sodium)

Konten

Nama Rusia

Nama zat latin Heparin sodium

Nama kimia

Mucopolysaccharide Polycteric Acid Ester

Zat kelompok farmakologis Heparin sodium

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Karakteristik zat Heparin natrium

Aksi langsung antikoagulan.

Diperoleh dari paru-paru sapi atau selaput lendir usus kecil babi. Sodium Heparin - bubuk amorf dari putih menjadi coklat keabu-abuan, tidak berbau, higroskopis. Larut dalam air dan garam, pH larutan berair 1% 6-7,5. Praktis tidak larut dalam etanol, aseton, benzena, kloroform, eter. Aktivitas ditentukan oleh metode biologis sesuai dengan kemampuan memperpanjang waktu pembekuan darah dan diekspresikan dalam satuan aksi.

Farmakologi

Ia berikatan dengan antithrombin III, menyebabkan perubahan konformasi dalam molekulnya dan mempercepat integrasi antithrombin III dengan sistem protease serin sistem koagulasi; akibatnya, trombin, aktivitas enzimatik dari faktor-faktor teraktivasi IX, X, XI, XII, plasmin dan kallikrein terhambat.

Mengikat trombin; Reaksi ini bersifat elektrostatik dan sangat tergantung pada panjang molekul heparin; hanya sebagian kecil dari molekul heparin yang memiliki afinitas untuk ATIII, yang terutama memastikan aktivitas antikoagulannya. Penghambatan trombin oleh antitrombin adalah proses yang lambat; pembentukan kompleks heparin-ATIII dipercepat secara signifikan karena pengikatan langsung heparin ke gugus gamma-aminolysyl dari molekul ATIII dan karena interaksi antara trombin (melalui serin) dan kompleks heparin-ATIII (melalui arginin); setelah reaksi penghambatan trombin selesai, heparin dilepaskan dari kompleks heparin-ATIII dan dapat digunakan kembali oleh tubuh, dan kompleks yang tersisa dihilangkan oleh sistem endotel; mengurangi kekentalan darah, mengurangi permeabilitas pembuluh darah, distimulasi oleh bradikinin, histamin dan faktor endogen lainnya, dan dengan demikian mencegah perkembangan stasis; reseptor khusus untuk analog heparin endogen telah ditemukan pada permukaan sel endotel; heparin dapat diserap pada permukaan membran endotelium dan sel darah, meningkatkan muatan negatifnya, yang mencegah adhesi dan agregasi trombosit, eritrosit, leukosit; Molekul heparin dengan afinitas rendah untuk ATIII menyebabkan penghambatan hiperplasia otot polos, termasuk. karena penghambatan adhesi trombosit dengan penghambatan pelepasan faktor pertumbuhan sel-sel ini, menghambat aktivasi lipoprotein lipase, sehingga mencegah perkembangan aterosklerosis; Heparin mengikat beberapa komponen sistem komplemen, mengurangi aktivitasnya, mencegah kerja sama limfosit dan pembentukan imunoglobulin, mengikat histamin, serotonin - semua ini menyebabkan efek anti alergi; berinteraksi dengan surfaktan, mengurangi aktivitasnya di paru-paru; memiliki efek pada sistem endokrin - menekan sintesis aldosteron yang berlebihan di korteks adrenal, mengikat adrenalin, memodulasi respons ovarium terhadap rangsangan hormon, meningkatkan aktivitas hormon paratiroid; sebagai hasil interaksi dengan enzim, dapat meningkatkan aktivitas tirosin hidroksilase otak, pepsinogen, DNA polimerase dan mengurangi aktivitas ATPase myosin, piruvat kinase, RNA polimerase, pepsin.

Pada pasien dengan penyakit arteri koroner (dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat), ini mengurangi risiko mengembangkan trombosis arteri koroner akut, infark miokard, dan kematian mendadak. Mengurangi frekuensi serangan jantung berulang dan mortalitas pasien setelah infark miokard. Dalam dosis tinggi, ini efektif dalam emboli paru dan trombosis vena, dalam dosis kecil - untuk pencegahan tromboemboli vena, termasuk. setelah operasi; dengan on / in pengenalan pembekuan darah melambat segera, dengan / m - setelah 15-30 menit, dengan s / c - setelah 40-60 menit, setelah terhirup, efek maksimum - setelah sehari; durasi efek antikoagulan, masing-masing - 4-5 jam, 6 jam, 8 jam, 1-2 minggu, efek terapi - pencegahan pembentukan trombus - bertahan lebih lama. Kekurangan antitrombin III dalam plasma atau di tempat trombosis dapat membatasi efek antitrombotik heparin.

Ketersediaan hayati tertinggi dicatat pada / di pendahuluan; bio-ketersediaan buruk pada injeksi sc, Cmaks dalam plasma dicapai dalam 2-4 jam; T1/2 dari plasma adalah 1-2 jam; dalam plasma, itu terutama dalam keadaan terikat pada protein; ditangkap secara intensif oleh sel endotel dan sel dari sistem makrofag mononuklear, terkonsentrasi di hati dan limpa. Dengan rute inhalasi pemberian, ia diserap oleh makrofag alveolar, endotel kapiler, pembuluh darah besar dan pembuluh limfatik: sel-sel ini adalah tempat utama deposisi heparin, yang darinya dilepaskan secara bertahap, mempertahankan tingkat plasma tertentu; mengalami desulfurisasi di bawah pengaruh N-desulfamidase dan platelet heparinase, yang terlibat dalam metabolisme heparin pada tahap selanjutnya; Molekul desulfasi dikonversi oleh endoglikosidase ginjal menjadi fragmen dengan berat molekul rendah. Ekskresi terjadi melalui ginjal dalam bentuk metabolit, dan hanya dengan pemberian dosis tinggi kemungkinan ekskresi tidak berubah. Tidak melewati penghalang plasenta, tidak diekskresikan ke dalam ASI.

Ketika dioleskan, sejumlah kecil heparin diserap dari permukaan kulit ke dalam sirkulasi sistemik. Cmaks dicatat dalam darah setelah 8 jam setelah aplikasi.

Penggunaan Heparin Sodium

Parenteral: angina tidak stabil, infark miokard akut; komplikasi tromboemboli pada infark miokard, operasi pada jantung dan pembuluh darah, tromboemboli paru (termasuk pada penyakit pembuluh darah perifer), trombosis arteri koroner dan pembuluh darah otak, tromboflebitis (pencegahan dan pengobatan); DIC, profilaksis dan terapi mikrotrombosis dan gangguan sirkulasi mikro; trombosis vena dalam; trombosis vena ginjal; sindrom uremik hemolitik; fibrilasi atrium (termasuk disertai dengan embolisasi), penyakit jantung mitral (pencegahan trombosis); endokarditis bakteri; glomerulonefritis; lupus nephritis. Pencegahan pembekuan darah selama metode ekstrakorporeal (sirkulasi ekstrakorporeal selama operasi jantung, hemosorpsi, hemodialisis, dialisis peritoneum, sitapheresis), diuresis paksa; mencuci kateter vena.

Eksternal: flebitis migrasi (termasuk penyakit varises kronis dan borok varises), tromboflebitis vena superfisial, edema lokal dan infiltrasi aseptik, komplikasi setelah operasi bedah pada vena, hematoma subkutan (termasuk setelah phlebectomy), trauma, memar sendi, tendon, jaringan otot.

Kontraindikasi

Hipersensitif; untuk digunakan parenteral: diatesis hemoragik, hemofilia, vaskulitis, trombositopenia (termasuk riwayat heparin-induced), perdarahan, leukemia, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, polip, kanker, dan lesi ulseratif gastrointestinal, varises esofagus, hipertensi yang tidak terkontrol parah, endokarditis bakteri akut, trauma (terutama kranioserebral), operasi terbaru pada mata, otak dan tulang belakang, kelainan parah pada hati dan / atau ginjal.

Untuk pemakaian luar: ulkus-nekrotik, proses purulen pada kulit, pelanggaran traumatis terhadap integritas kulit.

Pembatasan penggunaan

Untuk penggunaan luar: peningkatan kecenderungan perdarahan, trombositopenia.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Selama kehamilan dan selama menyusui hanya mungkin sesuai dengan indikasi yang ketat.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - C.

Efek samping dari Heparin sodium

Dari sistem saraf dan organ indera: pusing, sakit kepala.

Dari sisi sistem kardiovaskular dan darah (pembentukan darah, hemostasis): trombositopenia (6% pasien) - dini (2-4 hari pengobatan) dan terlambat (autoimun), dalam kasus yang jarang terjadi dengan hasil yang mematikan; komplikasi hemoragik - perdarahan dari saluran pencernaan atau saluran kemih, perdarahan retroperitoneal di ovarium, kelenjar adrenal (dengan perkembangan insufisiensi adrenal akut).

Pada bagian organ saluran pencernaan: kehilangan nafsu makan, mual, muntah, diare, peningkatan kadar transaminase dalam darah.

Reaksi alergi: hiperemia kulit, demam obat, urtikaria, ruam, pruritus, bronkospasme, reaksi anafilaktoid, syok anafilaksis.

Lain-lain: dengan penggunaan jangka panjang - alopecia, osteoporosis, kalsifikasi jaringan lunak, penghambatan sintesis aldosteron; reaksi injeksi - iritasi, hematoma, nyeri ketika diberikan.

Ketika dioleskan: pembilasan kulit, reaksi alergi.

Interaksi

Efektivitas natrium heparin ditingkatkan asetilsalisilat asam, dekstran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin, dipyridamole, hydroxychloroquine, warfarin, dicumarol - peningkatan risiko pendarahan (dalam penggunaan hati-hati gabungan) menurun - glikosida jantung, tetrasiklin, nikotin, antihistamin, perubahan - nikotin asam.

Penggunaan kombinasi heparin sodium (termasuk dalam bentuk gel) dengan antikoagulan tidak langsung dapat menyebabkan pemanjangan PT. Risiko perdarahan meningkat bila dikombinasikan dengan diklofenak dan ketorolak bila diberikan secara parenteral (hindari kombinasi, termasuk heparin dalam dosis rendah). Clopidogrel meningkatkan risiko perdarahan.

Rute administrasi

Zat pencegahan Heparin sodium

Diperlukan pemantauan terus-menerus terhadap waktu pembekuan darah; pembatalan harus dilakukan secara bertahap.

Ketika diterapkan secara eksternal, itu tidak boleh diterapkan untuk membuka luka atau selaput lendir. Gel tidak diresepkan bersamaan dengan NSAID, tetrasiklin, obat antihistamin.

Heparin tidak terfraksi (UFG)

Apa tempat keseluruhan UFG? UFG secara tradisional adalah salah satu obat antitrombotik utama. UFH adalah mucopolysaccharide heterogen, yang memiliki efek kompleks dan beragam pada mekanisme koagulasi dan pembuluh darah. Efek utama: interaksi dengan antithrombin III dan trombin (juga dikenal sebagai faktor koagulasi IIa), yang mengarah pada penurunan agregasi trombosit yang diinduksi trombin (diperlukan untuk ACS, PCI, trombosis vena).

Apa mekanisme tindakan UFG? Efek UFH tergantung pada dosis dan termasuk:

· Pengikatan antitrombin III ke segmen pentasakarida UFH, yang mengarah pada aktivasi antitrombin, pengikatan trombin (efek antitrombin tidak langsung). Ini, pada gilirannya, menyebabkan penurunan aktivasi dan agregasi trombosit, penurunan interaksi trombin dengan fibrinogen (dan penurunan pembentukan fibrin);

· Secara bersamaan - pengikatan trombin ke segmen 13-sakarida UFH. Ini mengurangi aktivitas trombin (efek antitrombin langsung), mengurangi aktivasi dan agregasi trombosit, mengurangi interaksi trombin dengan fibrinogen;

· Kompleks heparin-antitrombin menghambat faktor koagulasi Xa, IXa dan XIa;

· Antitrombin teraktivasi menghambat sejumlah protease koagulasi lainnya.

Karena efek ini, UFG mampu mencegah terjadinya pembekuan darah dan peningkatan ukurannya.

Apa kelebihan dan kekurangan UFG? Mereka dirangkum dalam tabel 24.

Tabel 24. Keuntungan dan kerugian UFG

Catatan: APTTV - waktu tromboplastin parsial diaktifkan

Berapa dosis UFH yang digunakan? Dosis UFG disajikan pada tabel 25.

Antikoagulan: obat esensial

Komplikasi yang disebabkan oleh trombosis pembuluh darah - penyebab utama kematian pada penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, dalam kardiologi modern, sangat penting melekat pada pencegahan perkembangan trombosis dan emboli (oklusi) pembuluh darah. Koagulasi darah dalam bentuknya yang paling sederhana dapat direpresentasikan sebagai interaksi dua sistem: trombosit (sel yang bertanggung jawab untuk pembentukan bekuan darah) dan protein yang terlarut dalam plasma darah - faktor pembekuan di bawah aksi pembentukan fibrin. Trombus yang dihasilkan terdiri dari konglomerat trombosit yang terjerat dalam benang fibrin.

Dua kelompok obat digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah: agen antiplatelet dan antikoagulan. Agen antiplatelet menghambat pembentukan gumpalan trombosit. Antikoagulan menghambat reaksi enzimatik yang mengarah pada pembentukan fibrin.

Dalam artikel kami, kami akan mempertimbangkan kelompok utama antikoagulan, indikasi dan kontraindikasi untuk penggunaannya, efek samping.

Klasifikasi

Tergantung pada titik aplikasi, antikoagulan tindakan langsung dan tidak langsung dibedakan. Antikoagulan langsung menghambat sintesis trombin, menghambat pembentukan fibrin dari fibrinogen dalam darah. Antikoagulan tidak langsung menghambat pembentukan faktor pembekuan darah di hati.

Koagulan langsung: heparin dan turunannya, inhibitor langsung trombin, serta inhibitor selektif faktor Xa (salah satu faktor pembekuan darah). Antikoagulan tidak langsung termasuk antagonis vitamin K.

  1. Antagonis Vitamin K:
    • Phenindione (fenilin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin dan turunannya:
    • Heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Penghambat Trombin Langsung:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilate (Pradax).
  4. Inhibitor selektif faktor Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonis Vitamin K

Antikoagulan tidak langsung adalah dasar untuk pencegahan komplikasi trombotik. Bentuk tablet mereka dapat diambil untuk waktu yang lama secara rawat jalan. Penggunaan antikoagulan tidak langsung telah terbukti mengurangi kejadian komplikasi tromboemboli (serangan jantung, stroke) dalam fibrilasi atrium dan adanya katup jantung buatan.

Fenilin saat ini tidak digunakan karena risiko tinggi dari efek yang tidak diinginkan. Sincumar memiliki periode kerja yang panjang dan terakumulasi dalam tubuh, sehingga jarang digunakan karena sulitnya mengendalikan terapi. Obat yang paling umum dari kelompok antagonis vitamin K adalah warfarin.

Warfarin berbeda dari antikoagulan tidak langsung lainnya dengan efek awalnya (10-12 jam setelah konsumsi) dan oleh penghentian cepat efek yang tidak diinginkan pada dosis yang lebih rendah atau penarikan obat.

Mekanisme kerjanya dikaitkan dengan antagonisme obat ini dan vitamin K. Vitamin K terlibat dalam sintesis faktor pembekuan darah tertentu. Di bawah pengaruh warfarin, proses ini terganggu.

Warfarin diresepkan untuk mencegah pembentukan dan pertumbuhan gumpalan darah vena. Ini digunakan untuk terapi jangka panjang untuk atrial fibrilasi dan dengan adanya trombus intrakardiak. Dalam kondisi ini, risiko serangan jantung dan stroke yang terkait dengan penyumbatan pembuluh darah dengan gumpalan terlepas meningkat secara signifikan. Penggunaan warfarin membantu mencegah komplikasi serius ini. Obat ini sering digunakan setelah infark miokard untuk mencegah malapetaka koroner kembali.

Setelah katup jantung prostetik, penggunaan warfarin diperlukan untuk setidaknya beberapa tahun setelah operasi. Ini adalah satu-satunya antikoagulan yang digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah pada katup jantung buatan. Minum obat ini secara konstan diperlukan untuk beberapa trombofilia, khususnya, sindrom antifosfolipid.

Warfarin diresepkan untuk kardiomiopati dilatasi dan hipertrofik. Penyakit-penyakit ini disertai dengan ekspansi rongga jantung dan / atau hipertrofi dindingnya, yang menciptakan prasyarat untuk pembentukan trombi intrakardiak.

Ketika mengobati dengan warfarin, perlu untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanannya dengan memantau INR - rasio normalisasi internasional. Indikator ini diperkirakan setiap 4 - 8 minggu penerimaan. Terhadap latar belakang pengobatan, INR harus 2,0 - 3,0. Mempertahankan nilai normal dari indikator ini sangat penting untuk pencegahan perdarahan, di satu sisi, dan peningkatan pembekuan darah, di sisi lain.

Beberapa makanan dan herbal meningkatkan efek warfarin dan meningkatkan risiko perdarahan. Ini adalah cranberry, grapefruit, bawang putih, jahe, nanas, kunyit dan lainnya. Melemahkan efek antikoagulan zat obat yang terkandung dalam daun kubis, kubis Brussel, kol Cina, bit, peterseli, bayam, selada. Pasien yang menggunakan warfarin, Anda tidak dapat menolak dari produk ini, tetapi meminumnya secara teratur dalam jumlah kecil untuk mencegah fluktuasi tiba-tiba dari obat dalam darah.

Efek samping termasuk perdarahan, anemia, trombosis lokal, hematoma. Aktivitas sistem saraf dapat terganggu dengan perkembangan kelelahan, sakit kepala, gangguan rasa. Terkadang ada mual dan muntah, sakit perut, diare, fungsi hati abnormal. Dalam beberapa kasus, kulit terpengaruh, pewarna ungu jari-jari kaki muncul, parestesia, vaskulitis, dan kedinginan pada ekstremitas. Reaksi alergi dapat berkembang dalam bentuk pruritus, urtikaria, angioedema.

Warfarin dikontraindikasikan pada kehamilan. Seharusnya tidak diresepkan untuk segala kondisi yang terkait dengan ancaman perdarahan (trauma, operasi, ulserasi organ internal dan kulit). Jangan menggunakannya untuk aneurisma, perikarditis, endokarditis infektif, hipertensi berat. Kontraindikasi adalah ketidakmungkinan kontrol laboratorium yang memadai karena tidak dapat diaksesnya laboratorium atau karakteristik kepribadian pasien (alkoholisme, kurangnya organisasi, psikosis pikun, dll).

Heparin

Salah satu faktor utama yang mencegah pembekuan darah adalah antitrombin III. Heparin yang tidak terfraksi berikatan dengannya dalam darah dan meningkatkan aktivitas molekulnya beberapa kali. Akibatnya, reaksi yang ditujukan untuk pembentukan gumpalan darah di pembuluh ditekan.

Heparin telah digunakan selama lebih dari 30 tahun. Sebelumnya, itu diberikan secara subkutan. Sekarang diyakini bahwa heparin yang tidak terfraksi harus diberikan secara intravena, yang memfasilitasi kontrol atas keamanan dan kemanjuran terapi. Untuk pemberian subkutan, heparin dengan berat molekul rendah direkomendasikan, yang akan kita diskusikan di bawah ini.

Heparin paling sering digunakan untuk mencegah komplikasi tromboemboli pada infark miokard akut, termasuk selama trombolisis.

Kontrol laboratorium termasuk menentukan waktu pembekuan tromboplastin parsial yang diaktifkan. Terhadap latar belakang pengobatan heparin setelah 24-72 jam, itu harus 1,5-2 kali lebih banyak daripada yang awal. Penting juga untuk mengontrol jumlah trombosit dalam darah agar tidak ketinggalan perkembangan trombositopenia. Biasanya, terapi heparin berlangsung selama 3 sampai 5 hari dengan pengurangan dosis secara bertahap dan pembatalan lebih lanjut.

Heparin dapat menyebabkan sindrom hemoragik (perdarahan) dan trombositopenia (penurunan jumlah trombosit dalam darah). Dengan penggunaan jangka panjang dalam dosis besar, pengembangan alopecia (alopecia), osteoporosis, dan hypoaldosteronism mungkin terjadi. Dalam beberapa kasus, reaksi alergi terjadi, serta peningkatan kadar alanin aminotransferase dalam darah.

Heparin dikontraindikasikan pada sindrom hemoragik dan trombositopenia, tukak lambung dan ulkus duodenum, perdarahan dari saluran kemih, perikarditis, dan aneurisma jantung akut.

Heparin dengan berat molekul rendah

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexide, bemiparin diperoleh dari heparin yang tidak terfraksi. Mereka berbeda dari yang terakhir dengan ukuran molekul yang lebih kecil. Ini meningkatkan keamanan obat. Tindakan menjadi lebih lama dan lebih dapat diprediksi, sehingga penggunaan heparin dengan berat molekul rendah tidak memerlukan kontrol laboratorium. Ini dapat dilakukan dengan menggunakan jarum suntik dosis tetap.

Keuntungan dari heparin dengan berat molekul rendah adalah efektivitasnya ketika diberikan secara subkutan. Selain itu, mereka memiliki risiko efek samping yang jauh lebih rendah. Oleh karena itu, saat ini, turunan heparin menggantikan heparin dari praktik klinis.

Heparin dengan berat molekul rendah digunakan untuk mencegah komplikasi tromboemboli selama operasi bedah dan trombosis vena dalam. Mereka digunakan pada pasien yang sedang beristirahat di tempat tidur dan memiliki risiko tinggi komplikasi tersebut. Selain itu, obat ini banyak diresepkan untuk angina tidak stabil dan infark miokard.

Kontraindikasi dan efek samping dari kelompok ini sama dengan heparin. Namun, tingkat keparahan dan frekuensi efek samping jauh lebih sedikit.

Penghambat Trombin Langsung

Inhibitor trombin langsung, seperti namanya, secara langsung menonaktifkan trombin. Pada saat yang sama, mereka menghambat aktivitas trombosit. Penggunaan obat-obatan ini tidak memerlukan pemantauan laboratorium.

Bivalirudin diberikan secara intravena dalam infark miokard akut untuk mencegah komplikasi tromboemboli. Di Rusia, obat ini belum digunakan.

Dabigatran (pradaksa) adalah agen tablet untuk mengurangi risiko trombosis. Tidak seperti warfarin, itu tidak berinteraksi dengan makanan. Penelitian tentang obat ini sedang berlangsung, dengan bentuk fibrilasi atrium yang konstan. Obat ini disetujui untuk digunakan di Rusia.

Inhibitor selektif faktor Xa

Fondaparinux berikatan dengan antitrombin III. Kompleks yang sedemikian intensif menonaktifkan faktor X, mengurangi intensitas pembentukan trombus. Ia ditunjuk secara subkutan pada sindrom koroner akut dan trombosis vena, termasuk emboli paru. Obat ini tidak menyebabkan trombositopenia dan tidak menyebabkan osteoporosis. Kontrol laboratorium atas keamanannya tidak diperlukan.

Fondaparinux dan bivalirudin terutama diindikasikan pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan. Dengan mengurangi frekuensi pembekuan darah pada kelompok pasien ini, obat-obatan ini secara signifikan meningkatkan prognosis penyakit.

Fondaparinux direkomendasikan untuk digunakan pada infark miokard akut. Ini tidak dapat digunakan hanya dengan angioplasty, karena meningkatkan risiko pembekuan darah di kateter.

Uji klinis inhibitor faktor Xa dalam bentuk tablet.

Efek samping yang paling sering termasuk anemia, perdarahan, sakit perut, sakit kepala, pruritus, peningkatan aktivitas transaminase.

Kontraindikasi - perdarahan aktif, gagal ginjal berat, intoleransi terhadap komponen obat dan endokarditis infektif.

Heparin standar (tidak terfraksi) dan heparin dengan berat molekul rendah (difraksinasi).

Sifat antikoagulan heparin telah dikenal sejak awal abad terakhir (J. McLean, 1916). Pada pertengahan abad terakhir, ditemukan bahwa kofaktor plasma, antithrombin (U.Abildgaard, 1968), diperlukan untuk manifestasi aktivitas antikoagulan heparin. Efek antikoagulan heparin dimulai dengan interaksi heparin dan antitrombin. Interaksi ini secara skematis direpresentasikan dalam gambar. 5

Gambar 5. Skema aksi antikoagulan heparin.

Heparin adalah mucopolysaccharide yang sangat tersulfasi. Dalam komposisi, ia memiliki struktur heterogen dalam ukuran molekul, aktivitas antikoagulan, dan sifat farmakokinetik. Molekul Heparin berada dalam kisaran berat molekul dari 3.000 hingga 30.000 Ya, dengan rata-rata 15.000 (Gbr. 6).

Gambar 6. Distribusi heparin dan LMWH berdasarkan berat molekul. LMWH - heparin berat molekul rendah.

Hanya sekitar sepertiga dari molekul heparin memiliki urutan pentasakarida yang unik, dan fraksi inilah yang bertanggung jawab atas sebagian besar efek antikoagulan heparin. Rantai heparin dengan tidak adanya urutan pentasakarida ini memiliki aktivitas antikoagulan minimal ketika meresepkan heparin dalam dosis terapi.

Setelah memasuki aliran darah, selain antitrombin, heparin berikatan dengan sejumlah protein plasma dan aktivitas antikoagulannya menurun. Mekanisme ini menjelaskan perbedaan respons antikoagulan terhadap heparin di antara pasien dengan komplikasi tromboemboli dan fenomena resistensi terhadap heparin. Heparin juga berikatan dengan sel endotel dan makrofag, yang selanjutnya memperumit farmakokinetiknya. Pengikatan heparin ke von Willebrand factor menghambat fungsi tergantung faktor trombosit.

Efektivitas heparin dalam pengobatan awal DVT sangat tergantung pada dosis. Berdasarkan hasil penelitian acak, itu menunjukkan bahwa pasien di mana pengobatan dimulai dengan dosis rendah memiliki insiden kekambuhan trombosis yang lebih tinggi daripada mereka yang memulai pengobatan dengan dosis tinggi. Rute pemberian yang direkomendasikan untuk UFH dalam pengobatan DVT adalah intravena. Pada pasien yang menerima heparin intravena, trombosis berulang berkembang lebih jarang daripada subkutan pada pasien yang menerima heparin karena bioavailabilitas yang lebih rendah dari heparin subkutan.

Heparin dengan berat molekul rendah diperoleh dari heparin melalui depolimerisasi kimia atau enzimatik. Berat LMWH adalah sekitar 1/3 dari berat heparin yang tidak terfraksi. Berat molekul rata-rata LMWH adalah dari 4.000 menjadi 5.000. Seperti heparin, LMWH menunjukkan efek antikoagulan utamanya dengan mempercepat penghambatan faktor koagulasi yang terkait dengan antitrombin. LMWH memiliki keunggulan farmakokinetik dibandingkan heparin. Setelah pemberian subkutan, bioavailabilitas LMWH adalah sekitar 90%, dan efek antikoagulan lebih dapat diprediksi dibandingkan dengan heparin. Waktu paruh LMWH setelah pemberian subkutan adalah 3 hingga 6 jam dan tergantung dosis. Obat utama kelompok ini adalah dalteparin (fragmin), enoxaparin sodium (clexane), kalsium suproparin (fraxiparin). Karena semua LMWH diproduksi dengan menggunakan metode depolimerisasi yang berbeda, berbagai jenis LMWH berbeda satu sama lain setidaknya sepanjang rantai, sifat farmakokinetik, aktivitas antikoagulan, aktivitas antikoagulan. dan rejimen dosis yang direkomendasikan. Obat-obatan ini tidak dapat dipertukarkan dalam dosis.

Fondaparinux. Pada awal tahun 80-an abad terakhir, penelitian dimulai pada sintesis fragmen heparin paling aktif yang mengandung pentasakarida, yang diperlukan untuk mengikat antitrombin. Pada tahun 1987, Atha D. dan rekannya mempublikasikan penemuan residu dari rantai pentasaccharide, yang sebagian besar menentukan aktivitas tingginya. Studi-studi ini memprakarsai pengembangan fondaparinux. Sebuah analog sintetik dari pentasakarida pengikat antitrombin, ditemukan dalam heparin dan LMWH, telah dibuat. Strukturnya dimodifikasi untuk meningkatkan afinitas terhadap antitrombin, yang meningkatkan aktivitas dan waktu paruh. Pentasakarida sintetis yang dihasilkan, fondaparinux, memiliki berat molekul 1,728.

Fondaparinux mengarah pada respons antikoagulan yang dapat diprediksi dan menunjukkan farmakokinetik linier ketika diberikan secara subkutan dalam dosis 2 hingga 8 mg atau secara intravena dari 2 hingga 20 mg. Fondaparinux mengikat protein plasma lain kecuali antitrombin minimal. Sebagian besar obat dikaitkan dengan antitrombin.

Karena bioavailabilitas yang hampir lengkap setelah pemberian subkutan, kemungkinan respons antikoagulan, waktu paruh fondaparinux yang lama dapat diberikan sekali sehari secara subkutan dalam dosis tetap tanpa memonitor sistem koagulasi. Fondaparinux hampir sepenuhnya bergantung pada ekskresi ginjal, sehingga ginjal merupakan kontraindikasi untuk penggunaannya.

Kontraindikasi untuk penunjukan NFG dan NMG. Alergi dan keanehan; diatesis hemoragik; jumlah trombosit dalam darah 150 kg, indeks massa tubuh> 50 kg / m2). Pada kehamilan, pendekatan terbaik untuk dosis LMWH tidak ditentukan. Dimungkinkan untuk meningkatkan dosis sesuai dengan peningkatan berat wanita hamil, atau merevisi dosis setiap 1-3 bulan, dengan mempertimbangkan aktivitas anti-Xa dalam darah. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat, dosis harian terapi LMWH harus dikurangi setengahnya. Menurut para ahli, dalam kasus gagal ginjal parah atau massa tubuh sangat rendah, dosis pencegahan setengah dari LMH dikurangi setengahnya, dan pada pasien dengan kelebihan berat badan - peningkatan 25%.

Trombositopenia yang diinduksi heparin. Dengan diperkenalkannya UFG atau LMWH, penurunan jumlah trombosit dalam darah mungkin terjadi. Ini biasanya fenomena jinak yang tidak memiliki konsekuensi klinis dan menghilang ketika heparin dihentikan. Namun, jika kadar trombosit menurun setidaknya 50% dari tingkat awal dan / atau kurang dari 100,109 / l, diduga terjadi trombositopenia imun. Dalam hal ini, Anda harus menghentikan pemberian heparin dan melakukan ultrasound angioscanning dari vena ekstremitas bawah untuk mencari DVT. Setelah pemulihan jumlah trombosit dalam darah, dimungkinkan untuk beralih ke AVK, mulai penggunaannya dari dosis rendah (untuk warfarin tidak lebih tinggi dari 5 mg / hari).

Trombositopenia imun biasanya terjadi 5-14 hari setelah dimulainya heparin, tetapi dapat terjadi lebih awal pada pasien yang baru saja menerima heparin. Kejadiannya diharapkan lebih sering ketika menggunakan UFH, pada wanita, serta pada pasien bedah (dibandingkan dengan non-bedah). Untuk deteksi trombositopenia imun yang tepat waktu, perlu untuk memantau secara teratur konten trombosit dalam darah:

- dengan diperkenalkannya dosis heparin profilaksis atau terapeutik - setidaknya setiap hari dari hari ke 4 sampai ke 14 perawatan atau sampai obat ditarik lebih awal;

- jika heparin diberikan kepada pasien dalam 3,5 bulan ke depan, penentuan pertama jumlah trombosit harus dilakukan dalam 24 jam berikutnya setelah dimulainya heparin, dan untuk setiap penurunan dalam waktu setengah jam setelah pemberian UFH intravena - segera.

Fondaparinux Sodium

Pentapacarida fondaparinux sintetis (Arixtra ®) harus diberikan di bawah kulit perut 1 kali sehari. Tidak perlu mengontrol tingkat aktivitas anti-Xa dan jumlah trombosit dalam darah. Obat ini diekskresikan oleh ginjal dan dikontraindikasikan pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari 30 ml / menit. Fondaparinux tidak memiliki penawar racun.

Antagonis Vitamin K

Antagonis vitamin K atau antikoagulan yang bertindak tidak langsung mengacu pada obat-obatan angithrombotik yang memiliki efek yang mengganggu pembentukan vitamin K dalam bentuk aktif yang diperlukan untuk sintesis prekrombin prekursor dan beberapa faktor pembekuan lainnya (faktor VII, IX dan X). Menurut mekanisme aksi, antikoagulan tidak langsung adalah antagonis kompetitif dari vitamin K1.

Sifat antikoagulan coumarin ditemukan secara kebetulan. Pada awal abad ke-20 di Amerika Utara, penyakit baru ternak dicatat, yang memanifestasikan dirinya sebagai pendarahan serius, kadang-kadang berkembang secara spontan, dan lebih sering setelah cedera. Pada tahun 1924, dokter hewan Kanada F. Schofield membangun hubungan antara perdarahan pada sapi dan penggunaan semanggi yang dipengaruhi oleh jamur sebagai pakan. Pada tahun 1939, K. Link et al. mengidentifikasi zat pertama dari seri kumarin - dicumarol, yang menyebabkan apa yang disebut "penyakit semanggi manis" pada sapi. Pada tahun 1940, Dicumarol disintesis, dan pada tahun 1941, Dicumarol pertama kali dipelajari pada manusia. Sejak itu, ratusan turunan dicarol telah disintesis, beberapa di antaranya banyak digunakan sebagai racun tikus. Sejak 1950-an, antikoagulan tidak langsung telah banyak digunakan untuk pengobatan dan pencegahan trombosis vena.

Di antara antikoagulan tidak langsung, kelompok utama terdiri dari turunan kumarin. Dalam beberapa tahun terakhir, warfarin telah menjadi obat pilihan untuk terapi antikoagulan oral di banyak negara di dunia. Setelah pemberian oral, warfarin cepat dan sepenuhnya diserap di saluran pencernaan. Konsentrasi maksimum obat dalam plasma darah individu sehat terdeteksi setelah 60-90 menit. Durasi tindakan antikoagulan adalah 4-5 hari. Warfarin hampir sepenuhnya terikat dengan protein plasma, dan hanya 1-3% warfarin bebas yang memengaruhi konversi vitamin K ke hati.

Kontraindikasi. Kontraindikasi absolut: alergi dan keanehan, kehamilan, stroke hemoragik dalam sejarah, diatesis hemoragik, jumlah trombosit dalam darah