Image

Penggunaan Dabigatran dalam pengobatan trombosis vena akut

Dabigatran adalah antikoagulan yang memiliki efek langsung.

Itu memiliki nama dagang Pradaksa. Nama non-hak milik internasional adalah dabigatran etexilate.

Alat ini paling sering digunakan dalam operasi umum untuk pengobatan keadaan trombotik dari berbagai asal, serta untuk pencegahan patologi trombotik dan tromboemboli dan kondisi pra-stroke.

Tindakan farmakologis

Dabigatran (Dabigatran) termasuk dalam kelompok agen yang memiliki efek penghambatan terhadap trombin. Komponen utama obat ini adalah dabigatran etexilate. Komponen ini disebut sebagai prodrug dengan tipe berat molekul rendah. Dia tidak memiliki aktivitas farmakologis.

Selama pengaplikasian agen ini, bahan dasar diserap dengan cepat dan, melalui hidrolisis, yang dikatalisis oleh esterase, ia dikonversi menjadi dabigatran.

Alat ini merujuk pada obat yang menghambat trombin, yang memiliki efek aktif, kompetitif, dan reversibel. Pengaruh utamanya terjadi pada komposisi plasma darah.

Selama proses kaskade tindakan koagulatif, trombin (serine protease) mengubah fibrinogen menjadi fibrin.

Sebagai akibat dari penurunan status aktif trombin, sebuah trombus dicegah. Dan Dabigatran sendiri memiliki efek penghambatan pada trombin bebas, trombin tipe pengikat fibrin, dan juga mempengaruhi agregasi trombosit, yang disebabkan oleh trombin.

Sifat farmakokinetik

Obat ini memiliki sifat farmakokinetik berikut:

  1. Hisap Ketika obat digunakan secara oral dalam plasma darah, peningkatan instan dalam tingkat konsentrasi terjadi dengan pencapaian Cmax dari 30 menit hingga 120 menit. Setelah dabigatran mencapai tingkat konsentrasi maksimum, penurunan biexponentialnya terjadi. Akibatnya, setengah periode akhir konsentrasi zat aktif pada orang muda adalah 14-17 jam, pada orang tua dari 12 hingga 14 jam. Indeks bioavailabilitas absolut etabilat dabigatran adalah 6,5%.
  2. Derivasi. Tingkat eliminasi utama obat terjadi melalui ginjal, hampir 85%. Melalui ginjal berarti diekskresikan tidak berubah. Bersama dengan tinja, sekitar 6% dari dosis obat yang diberikan dikeluarkan. Dalam 168 jam berikutnya setelah pemberian obat, total radioaktivitas dihilangkan dalam 88-94% dari total dosis yang diberikan.

Bentuk dan komponen rilis

Obat Dabigatran tersedia dalam bentuk kapsul, lonjong, warna buram. Tubuh kapsul dibuat dalam warna krem ​​dan memiliki tanda dosis "R 75" atau "R 110".

Di atas ada penutup yang memiliki warna biru muda, itu menunjukkan simbolisme dari produsen Beringer Ingelheim. Di dalam kapsul ada pelet kuning.

  1. Komponen utama adalah dabigatran etexilate. Dalam satu kapsul dengan tanda "R75" isinya adalah 86,48 mg. Dalam kapsul dengan tanda "R110" isinya mencapai 126,83 mg.
  2. Komponen tambahan adalah getah akasia, asam tartarat (dari jenis butiran kasar dalam bentuk kristal atau bubuk), tingkat kecil hypromellose, dimethicone, serta bedak, dan hiprolosis.
  3. Komponen yang merupakan bagian dari cangkang adalah karaginan (E407), kalium klorida, titanium dioksida (E171), indigo carmine (E132), senja matahari terbenam kuning (E110), hypromellose, air dalam bentuk murni.

Lingkup aplikasi

Dabigatran ditentukan dalam kondisi berikut:

  • selama pengobatan profilaksis penyakit tromboemboli vena pada pasien setelah intervensi bedah ortopedi;
  • untuk pencegahan stroke dan penyakit tromboemboli pada kursus sistemik;
  • untuk pengobatan trombosis vena yang berbaring dalam, serta untuk penyakit tromboemboli dari arteri pulmonalis, digunakan untuk terapi profilaksis untuk mengurangi mortalitas pada patologi ini;
  • untuk pengobatan profilaksis penyakit trombosis vena dalam dengan perjalanan berulang.

Obat ini berbahaya: kontraindikasi dan "efek samping"

Dabigatran memiliki sejumlah besar kontraindikasi dan kemungkinan efek samping. Jadi, obat ini tidak dianjurkan untuk digunakan dalam situasi berikut:

  • di hadapan gagal ginjal dengan berat;
  • berbagai lesi organ dalam karena perdarahan hebat, serta stroke dengan sifat hemoragik;
  • adanya perdarahan spesies aktif, serta diatesis dengan perjalanan hemoragik, masalah proses homeostasis dari jenis yang diinduksi secara spontan atau farmakologis;
  • jika ada risiko tinggi perdarahan hebat yang berhubungan dengan tukak lambung dan usus karena proses dan lesi neoplastik ganas, kerusakan otak baru-baru ini atau kerusakan tulang belakang;
  • jika pasien baru saja menjalani operasi pada otak atau sumsum tulang belakang, atau operasi mata;
  • pasien memiliki riwayat perdarahan intrakranial baru-baru ini;
  • jika ada atau diduga varises esofagus, adanya kelainan arteriovenous kongenital, aneurisma vaskular atau patologi vaskular intravertebral atau intracerebral yang besar;
  • melanggar fungsi hati dan ginjal;
  • usia hingga 18 tahun;
  • kategori usia orang 75 tahun ke atas;
  • jika ada katup jantung prostetik;
  • Hipersensitif terhadap komponen aktif.

Selain itu, obat harus digunakan dengan hati-hati untuk indikasi berikut:

  • dengan berat badan pasien kurang dari 50 kilogram;
  • pemberian inhibitor secara simultan dengan P-glikoprotein;
  • di hadapan penyakit bawaan atau didapat yang berhubungan dengan gangguan pembekuan darah;
  • dengan endokarditis bakteri;
  • dengan esofagitis, gastritis atau penyakit refluks gastroesofagus.

Efek samping

Di antara efek samping adalah keadaan berikut:

  • keadaan anemia dan trombositopenia;
  • kadang hematoma, perdarahan hebat dari luka, perdarahan hidung, peningkatan pengeluaran darah dari lambung dan usus, perdarahan dubur, perdarahan dengan karakter hemoroid, terjadinya sindrom hemoragik kulit, hematuria, hemarthrosis bisa terjadi;
  • fungsi hati abnormal;
  • penampilan hiperbilirubinemia;
  • kadang-kadang hemoglobin dan hematokrit dapat menurun.

Tidak ada penelitian tentang apakah Dabigatran dapat digunakan selama kehamilan. Namun tetap saja, banyak ahli yang tidak menyarankan minum obat ini untuk wanita hamil, karena komponen penyusunnya dapat memiliki efek toksik pada janin.

Menyusui selama perawatan dengan bantuan obat harus berhenti. Komponen dapat dimasukkan ke dalam susu.

Cara menggunakan obat: dosis dan rejimen

Kapsul obat diminum. Per hari Anda perlu mengambil 1 atau 2 kali. Anda bisa minum sebelum makan atau sesudah makan, kapsul dicuci dengan sedikit air.

Cara menghilangkan kapsul dari blister:

  • kapsul harus dikeluarkan dari blister, foil terlepas;
  • Jangan memeras kapsul foil;
  • foil harus dilepas sehingga Anda dapat dengan mudah melepas kapsul.

Dosis tergantung pada tujuan terapi dan risiko yang terkait:

  • Dalam pengobatan profilaksis trombosis pada pasien setelah operasi ortopedi, dianjurkan untuk mengambil 220 mg obat 1 kali per 24 jam. Per hari diminum 2 kapsul 110 mg.
  • Dalam pengobatan profilaksis stroke dan tromboemboli dengan kursus sistemik, obat diminum dalam dosis 300 mg per hari. Setiap 12 jam Anda perlu minum 2 kapsul dengan dosis 75 mg. Terapi berlanjut seumur hidup.
  • Untuk trombosis vena dalam dan penyakit arteri pulmonalis, 300 mg obat harus diminum per hari. Setiap 12 jam, Anda harus minum 2 kapsul dengan volume 75 mg. Durasi terapi adalah enam bulan.
  • Dalam kasus penyakit trombotik vena dalam yang berulang, 300 mg obat harus diminum setiap hari. Setiap 12 jam, ambil 2 kapsul dengan volume masing-masing 75 mg. Terapi berlangsung seumur hidup.

Kami merekomendasikan untuk belajar - umpan balik dari para ahli

Dari ulasan dokter yang digunakan dalam praktik Dabigatran.

Dabigatran atau Pradaksa adalah antikoagulan yang memiliki efek efektif dalam pengobatan trombosis dan penyakit tromboemboli. Saya percaya bahwa alat ini memiliki efek yang baik dan selalu membawa hasil positif.

Seringkali saya meresepkan pasien saya dengan bentuk trombosis vena dalam dan tromboemboli yang parah. Banyak dari mereka mencatat bahwa hampir sejak hari pertama penggunaan, kondisi kesehatan mereka telah meningkat secara signifikan. Namun, obat ini memiliki sejumlah besar kontraindikasi dan efek samping yang dapat menyebabkan bahaya serius bagi kesehatan.

Spesialis Phlebologist

Saya sering meresepkan Dabigatran untuk pasien saya. Menurut pendapat saya, ini adalah salah satu perawatan efektif untuk trombosis dan penyakit tromboemboli.

Ini sangat memudahkan perjalanan bentuk akut patologi, mengurangi peradangan, rasa sakit. Meski demikian, obat ini memiliki banyak kontraindikasi dan efek samping, sehingga harus diambil dengan sangat hati-hati dan hanya sesuai dengan kesaksian dokter.

Kepala unit perawatan intensif

Dari praktik aplikasi

Pasien mengambil kata.

Setelah pemeriksaan lengkap oleh ahli phlebologist, saya didiagnosis menderita trombosis vena dalam dengan perjalanan kambuh. Bagi saya, dokter meresepkan obat Dabigatran.

Per hari saya mengonsumsi 300 mg obat ini. Kursus pengobatan seumur hidup. Setelah saya mulai minum obat ini, kondisi saya membaik banyak, dan rasa sakit dan ketidaknyamanan menghilang.

Galina, 57 tahun

Saya sudah mengalami trombosis dan tromboemboli. Setelah konsultasi dan pemeriksaan, dokter meresepkan untuk mengambil Dabigatran. Per hari saya minum 2 kapsul dalam 110 mg. Kursus pengobatan adalah 6 bulan. Selama periode ini, saya melihat hasil positif. Kondisi saya menjadi jauh lebih baik, peradangan hilang, sakit parah hilang. Saya mulai merasa jauh lebih mudah.

Konstantin, 62 tahun

Gigitan harga

Harga paket Dabigatran dengan 60 kapsul 110 mg adalah sekitar 2800-3000 rubel, untuk paket dengan 10 kapsul 75 mg 100-1200 rubel dan dengan 30 kapsul 150 mg 1400-1700 rubel.

Analog Dabigatran, yang dapat Anda ganti obat jika perlu atau jika tidak ada dalam ateca:

Petunjuk penggunaan obat, analog, ulasan

Instruksi dari pills.rf

Menu utama

Hanya instruksi resmi terkini untuk penggunaan obat-obatan! Petunjuk untuk obat-obatan di situs kami diterbitkan dalam bentuk yang tidak berubah, di mana mereka melekat pada obat-obatan.

Dabigatran etexilate *

OBAT-OBATAN LIBURAN PENERIMAAN DIIZINKAN OLEH PASIEN HANYA OLEH DOKTER. INSTRUKSI INI HANYA UNTUK PEKERJA MEDIS.

Deskripsi zat aktif Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Formula: C34H41N7O5, nama kimia: N - [[2 - [[4 - [[(hexyloxy) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-yl-] -N-pyridinyl-beta-alanine ethyl ester methanesulfonate.
Kelompok farmakologis: agen hematotropik / antikoagulan.
Tindakan farmakologis: antikoagulan, antitrombotik.

Sifat farmakologis

Dabigatran etexilate adalah antikoagulan, penghambat langsung trombin. Dabigatran etexilate adalah prekursor non-farmakologis aktif, berat molekul rendah dari bentuk aktif dabigatran. Ketika menelan dabigatran, etexilate dengan cepat diserap dalam saluran pencernaan dan, sebagai hasil dari hidrolisis, yang dikatalisasi oleh esterase, dikonversi dalam plasma dan hati menjadi dabigatran. Dabigatran adalah zat aktif utama dalam serum, yang secara kuat, kompetitif, reversibel menghambat trombin. Penghambatan aktivitas trombin (serine protease) mencegah pembentukan gumpalan darah, karena trombin mengubah fibrinogen menjadi fibrin dalam proses kaskade koagulasi. Dabigatran menghambat trombin pengikat fibrin, trombin bebas dan agregasi trombosit yang diinduksi trombin. Aktivitas antikoagulan dan efek antitrombotik dabigatran telah dikonfirmasi dalam studi eksperimental pada berbagai model trombosis ex vivo dan in vivo. Hubungan langsung antara keparahan efek antikoagulan dan konsentrasi dabigatran dalam serum ditunjukkan. Dabigatran memperpanjang waktu koagulasi ekarin, waktu trombin, waktu tromboplastin parsial teraktivasi.
Ketika obat diminum, peningkatan dosis yang cepat tergantung pada kandungannya dalam serum dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu dicatat. Konsentrasi maksimum dabigatran etexilate tercapai dalam 30 - 120 menit. Ketika konsentrasi maksimum tercapai, kadar serum dabigatran menurun secara dua arah, waktu paruh terakhir adalah sekitar 11 jam. Paruh akhir dengan penggunaan obat berulang adalah sekitar 12 - 14 jam. Waktu paruh tidak tergantung pada dosis. Jika fungsi ginjal terganggu, waktu paruh eliminasi diperpanjang. Ketersediaan hayati absolut dabigatran ketika menggunakan dabigatran etexilate di dalam kapsul yang dilapisi dengan hipromelosa adalah sekitar 6,5%. Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas obat, tetapi waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum meningkat 2 jam. Tingkat penyerapan obat berkurang ketika menggunakan dabigatran etexilate pada pasien 1 sampai 3 jam setelah operasi. Anestesi, paresis pada saluran pencernaan, operasi mungkin penting dalam memperlambat penyerapan obat. Biasanya, penurunan tingkat penyerapan obat diamati hanya pada hari operasi. Penyerapan lebih lanjut dari dabigatran terjadi dengan cepat, konsentrasi maksimum tercapai 2 jam setelah konsumsi. Terkait dengan protein plasma sebesar 34 - 35%. Volume distribusi dabigatran adalah 60 - 70 liter. Dabigatran etexilate dalam proses hidrolisis di bawah aksi esterase sepenuhnya dan cepat berubah menjadi dabigatran, yang merupakan metabolit aktif utama dalam serum. Setelah konjugasi dabigatran, 4 isomer asilglucuronida yang aktif secara farmakologis terbentuk: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Metabolit lain ditentukan hanya dengan menggunakan metode yang sangat sensitif. Dabigatran diekskresikan tidak berubah, terutama (85%) oleh ginjal, 6% diekskresikan oleh usus. Setelah 168 jam setelah pemberian obat radioaktif berlabel, 88 - 94% dari dosis dihilangkan dari tubuh. Pasien usia lanjut, nilai area di bawah kurva konsentrasi adalah waktu dan konsentrasi maksimum lebih tinggi daripada orang muda masing-masing sebesar 40-60% dan 25%. Perubahan ini terkait dengan penurunan terkait usia dalam pembersihan kreatinin. Ketika keadaan fungsional ginjal terganggu, area di bawah kurva konsentrasi - waktu dan waktu paruh meningkat tergantung pada pembersihan kreatinin.

Indikasi

Terapi tromboemboli paru atau / dan trombosis vena dalam akut dan pencegahan kematian akibat penyakit ini; pencegahan tromboemboli sistemik, stroke dan pengurangan mortalitas kardiovaskular pada pasien dengan atrial fibrilasi; pencegahan tromboemboli vena pada pasien setelah operasi ortopedi; pencegahan emboli paru atau / dan trombosis vena dalam berulang dan kematian akibat penyakit ini.

Metode penerapan dabigatran etexilate dan dosis

Dabigatran etexilate diminum. Dosis harian adalah 110 - 300 mg, tergantung pada bukti; obat ini diminum 1 - 2 kali sehari; rejimen pengobatan dan lamanya penggunaan tergantung pada situasi klinis dan indikasi. Jika perlu untuk berbagi dabigatran etexilate dan inhibitor aktif P-glikoprotein (quinidine, amiodarone, verapamil), serta dalam kerusakan sedang dari keadaan fungsional ginjal (dengan bersihan kreatinin 30-50 ml / menit), pada pasien di atas 75 tahun atau dalam sejarah pada perdarahan gastrointestinal harus disesuaikan rejimen dosis. Transisi dari penggunaan dabigatran ke pemberian parenteral antikoagulan dan sebaliknya, serta dari penggunaan dabigatran etexilate ke asupan antagonis vitamin K dan sebaliknya harus dilakukan sesuai dengan skema khusus tergantung pada situasi klinis dan indikasi.
Gunakan dabigatran etexilate dengan hati-hati ketika kondisi berisiko tinggi perdarahan. Ketika mengambil dabigatran etexilate kemungkinan perdarahan dari setiap lokalisasi. Penurunan hemoglobin atau / dan hematokrit dalam darah, penurunan tekanan darah adalah alasan untuk mencari sumber perdarahan. Untuk mendeteksi aktivitas antikoagulan obat yang berlebihan, perlu dilakukan tes untuk menentukan waktu pembekuan trombin atau ekarinov. Ketika tes ini tidak tersedia, perlu untuk menggunakan tes untuk menentukan waktu tromboplastin parsial yang diaktifkan.
Penerimaan dabigatran etexilate harus dibatalkan dengan perkembangan gagal ginjal akut.
Penurunan fungsi ginjal (dengan bersihan kreatinin 30-50 ml / mnt), usia di atas 75 tahun, penggunaan kombinasi inhibitor P-glikoprotein dapat menyebabkan peningkatan kadar serum obat. Kehadiran faktor-faktor ini (bahkan satu) dapat meningkatkan risiko perdarahan.
Tidak disarankan untuk menggunakan dronedarone dan dabigatran bersamaan.
Penggunaan bersama dabigatran etexilate dan obat-obatan berikut dapat meningkatkan risiko perdarahan: turunan heparin, heparin yang tidak terfraksi (kecuali untuk dosis yang diperlukan untuk mempertahankan patensi kateter arteri atau vena), fondaparinux natrium, heparin dengan berat molekul rendah, gepartin glikoprotein GP IIb, dan perekat makanan., ticagrelor, dextran, ticlopidine, rivaroxaban, inhibitor P-glikoprotein (tacrolimus, itraconazole, cyclosporine, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), vitamin K antagonis, antikoagulan lain, obat antiplatelet (termasuk aspirin dan clopidogrel), non-steroid anti-inflamasi, selective serotonin reuptake inhibitor.
Dengan peningkatan risiko perdarahan (misalnya, dengan trauma luas baru-baru ini, biopsi, endokarditis bakteri), perlu untuk memantau kondisi pasien untuk deteksi tepat waktu tanda-tanda perdarahan.
Penggunaan agen fibrinolitik dapat dianggap hanya pada nilai normal trombin, waktu pembekuan ekarinovogo, waktu tromboplastin parsial teraktivasi.
Pasien yang menerima obat, meningkatkan risiko perdarahan selama prosedur invasif atau operasi bedah. Oleh karena itu, dabigatran etexilate harus dihapuskan setidaknya satu hari sebelum penahanannya. Sebelum melakukan operasi luas yang memerlukan hemostasis lengkap, atau pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan, obat harus dihentikan 2-4 hari sebelum operasi. Anda perlu tahu bahwa pembersihan dabigatran dapat diperpanjang jika terjadi gagal ginjal. Dabigatran etexilate merupakan kontraindikasi pada gagal ginjal berat (dengan bersihan kreatinin kurang dari 30 ml / menit), tetapi jika obat ini masih digunakan, harus dibatalkan setidaknya 5 hari sebelum operasi. Penerimaan dabigatran etexilate harus dihentikan sementara untuk operasi darurat. Intervensi bedah dianjurkan untuk melakukan tidak lebih awal dari 12 jam setelah dosis terakhir dabigatran etexilate, jika ada kemungkinan seperti itu. Risiko perdarahan meningkat jika operasi tidak dapat ditunda. Dalam hal ini, nilai rasio kebutuhan intervensi darurat dan risiko perdarahan.
Prosedur seperti anestesi spinal juga mungkin memerlukan pemulihan hemostasis lengkap. Dengan tusukan tulang belakang berulang atau traumatis dan penggunaan kateter epidural yang berkepanjangan, risiko mengembangkan hematoma epidural atau pendarahan tulang belakang dapat meningkat. Dosis pertama obat tidak boleh digunakan sampai 2 jam setelah kateter dilepas. Pasien harus dimonitor untuk menyingkirkan gejala neurologis yang mungkin disebabkan oleh hematoma epidural atau pendarahan tulang belakang.
Gunakan dabigatran etexilate dengan hati-hati untuk pengemudi kendaraan dan orang-orang yang profesinya dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi dan kecepatan psikomotorik.

Kontraindikasi

Hipersensitif; diatesis hemoragik; perdarahan aktif yang signifikan secara klinis; penurunan hemostasis yang diinduksi secara spontan atau secara farmakologis; gagal ginjal berat (bersihan kreatinin kurang dari 30 ml / menit); kerusakan organ akibat pendarahan yang signifikan secara klinis (termasuk stroke hemoragik dalam waktu enam bulan sebelum dimulainya pengobatan); adanya tumor ganas dengan risiko perdarahan tinggi; risiko signifikan perdarahan mayor dari ulserasi saluran pencernaan yang baru atau sudah ada; operasi tulang belakang atau otak baru-baru ini atau operasi mata, pendarahan intrakranial baru-baru ini, kerusakan baru-baru ini pada sumsum tulang belakang atau otak; cacat arteriovenous kongenital; aneurisma vaskular atau gangguan vaskular intracerebral atau intravertebral yang besar; kecurigaan atau adanya varises kerongkongan; berbagi ketokonazol untuk penggunaan sistemik, itrakonazol, siklosporin, dronedaron, tacrolimus; penggunaan antikoagulan lain, termasuk heparin dengan berat molekul rendah (dalteparin, enoxaparin, dan lain-lain), heparin tidak terfraksi, antikoagulan oral (rivaroxaban, warfarin, apixaban, dan lain-lain), turunan heparin (fondaparinux, dan lain-lain), kecuali karena alasan karena alasan karena alasan dalam kasus menggunakan heparin yang tidak terfraksi dalam dosis yang diperlukan untuk mempertahankan kateter vena arteri atau sentral; adanya katup jantung prostetik; gangguan fungsi hati dan patologi hati yang dapat memengaruhi kelangsungan hidup; usia hingga 18 tahun (tidak ada data klinis).

Pembatasan penggunaan

Kondisi yang meningkatkan risiko perdarahan: fungsi ginjal berkurang secara moderat (bersihan kreatinin 30–50 ml / mnt), usia 75 tahun ke atas, berbagi penghambat P-glikoprotein (selain yang diindikasikan dalam kontraindikasi), penyakit bawaan atau penyakit bawaan dari sistem koagulasi darah, berat badan kurang dari 50 kg, trombositopenia atau defek trombosit fungsional, pemberian bersama asam asetilsalisilat, obat antiinflamasi nonsteroid, inhibitor reuptake serotonin selektif, sel pidogrel, inhibitor reuptake norepinefrin selektif, serta obat lain yang penggunaannya dapat mengganggu hemostasis; endokarditis bakteri, trauma luas baru-baru ini atau biopsi, gastritis, esofagitis atau penyakit refluks gastroesofageal.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Data tentang penggunaan dabigatran etexilate selama kehamilan tidak tersedia. Risiko tidak diketahui pada manusia. Efek negatif pada perkembangan postnatal bayi baru lahir atau kesuburan dalam studi eksperimental belum ditetapkan. Wanita usia reproduksi perlu menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan untuk mengecualikan timbulnya kehamilan selama terapi obat. Dalam hal kehamilan, penggunaan obat harus dihentikan, kecuali dalam kasus di mana manfaat yang dimaksudkan untuk ibu lebih tinggi daripada risiko yang mungkin terjadi pada janin. Pada saat pengobatan dengan etexilate dabigatran, menyusui harus dihentikan.

Efek samping dari dabigatran etexilate

Darah dan sistem peredaran darah: trombositopenia, anemia, perdarahan, hematoma, perdarahan dari luka.
Sistem saraf: perdarahan intrakranial.
Sistem kekebalan: reaksi hipersensitivitas, termasuk ruam, pruritus, urtikaria, bronkospasme.
Sistem pencernaan: perdarahan dubur, perdarahan gastrointestinal, perdarahan hemoroid, diare, diare, rasa sakit pada perut, dispepsia, ulserasi pada selaput lendir saluran pencernaan, mual, penyakit refluks gastroesofagus, gastroesofagitis, muntah, peningkatan aktivitas saluran pencernaan, refleks hidroeproep, saluran pencernaan, saluran pencernaan, saluran pencernaan, saluran pencernaan, saluran pencernaan, saluran pencernaan, saluran pencernaan fungsi hati.
Sistem pernapasan: hemoptisis, mimisan.
Sistem muskuloskeletal: hemarthrosis.
Sistem urogenital: hematuria, perdarahan urogenital.
Kulit dan jaringan subkutan: sindrom hemoragik kulit.
Kerusakan, toksisitas dan komplikasi dari prosedur: perdarahan dari tempat pemasangan kateter, perdarahan dari tempat suntikan, perdarahan dari tempat akses bedah, hematoma pasca-trauma, perdarahan setelah perawatan luka, hematoma setelah perawatan luka, sekresi dari luka, pengeluaran dari luka setelah prosedur, anemia pasca operasi, drainase luka, drainase setelah perawatan luka.

Interaksi dabigatran etexilate dengan zat lain

Penggunaan simultan dabigatran etexilate dengan obat-obatan (termasuk antagonis vitamin K), yang memengaruhi proses koagulasi atau hemostasis, dapat secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan.
Dabigatran etexilate adalah substrat untuk molekul transport P-glikoprotein. Penggunaan kombinasi inhibitor P-glikoprotein (verapamil, amiodarone, dronedarone, quinidine, clarithromycin, ketoconazole untuk penggunaan sistemik, ulipristal, ticagrelor, tacrolimus, cyclosporine) meningkatkan tingkat dabigatran dalam serum.
Dabigatran etexilate bukan inhibitor P-glikoprotein yang signifikan secara klinis. Tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati ketika berbagi dabigatran etexilate dan digoxin, yang merupakan substrat P-glikoprotein. Vandetanib, ekskresi yang terjadi dengan partisipasi transporter P-glikoprotein, dapat meningkatkan konsentrasi plasma dabigatran etexilate.
Perlu untuk menghindari berbagi dabigatran etexilate dengan P-glycoprotein inducers (rifampicin, carbamazepine, St. John's wort, dan lain-lain), karena efek dari dabigatran berkurang.
Ketika berbagi dabigatran etexilate dan asam asetilsalisilat, clopidogrel meningkatkan risiko perdarahan.
Pantoprazole dan inhibitor pompa proton lainnya mengurangi area di bawah kurva konsentrasi - waktu dabigatran etexilate.

Overdosis

Dengan overdosis dabigatran etexilate, komplikasi hemoragik dapat terjadi. Penghapusan obat, melakukan pengobatan simtomatik; dianjurkan untuk memastikan diuresis yang memadai; melakukan pengisian volume darah yang bersirkulasi dan hemostasis bedah; transfusi plasma beku segar atau penggunaan whole blood segar dimungkinkan; faktor rekombinan VIIa atau konsentrat faktor koagulasi II, IX, atau X atau konsentrat kompleks protrombin yang diaktifkan dapat digunakan; untuk trombositopenia, penggunaan massa trombosit dapat dipertimbangkan; obat dapat dihilangkan selama hemodialisis, tetapi pengalaman klinis dengan dialisis pada overdosis terbatas; penangkal spesifik tidak ada.

Dabigatran etexilate (Dabigatran etexilate)

Konten

Rumus struktural

Nama Rusia

Nama latin dari zat Dabigatran etexilate

Nama kimia

Etil 3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-yl) karbonil] (piridin-2-yl-amino) propanoat (sebagai mesilat)

Rumus kotor

Kelompok farmakologis zat Dabigatran etexilate

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Karakteristik zat Dabigatran etexilate

Penghambat trombin langsung.

Dabigatran etexilate mesilate - dari bubuk kuning-putih menjadi kuning. Larutan jenuh dalam air memiliki kelarutan 1,8 mg / ml. Mudah larut dalam metanol, sedikit larut dalam etanol dan larut dalam isopropanol. Berat molekul - 723,86 (mesilat); 627.75 (basis).

Farmakologi

Dabigatran etexilate adalah prekursor aktif dabigatran dengan berat molekul rendah, non-farmakologis aktif. Setelah menelan dabigatran, etexilate dengan cepat diserap dalam saluran pencernaan dan diubah menjadi dabigatran oleh hidrolisis, dikatalisis oleh esterase, di hati dan plasma darah. Dabigatran adalah inhibitor langsung reversibel kompetitif yang kuat dan zat aktif utama dalam plasma darah. Karena trombin (serine protease) mengubah fibrinogen menjadi fibrin selama koagulasi, penghambatan aktivitas trombin mencegah pembentukan trombus. Dabigatran memiliki efek penghambatan pada trombin bebas, trombin yang terikat pada gumpalan fibrin dan agregasi trombosit yang diinduksi trombin. Dalam studi eksperimental pada berbagai model trombosis in vivo dan ex vivo, efek antitrombotik dan aktivitas antikoagulan dabigatran setelah pemberian iv dan dabigatran etexilat dikonfirmasi setelah pemberian oral. Korelasi langsung antara konsentrasi dabigatran dalam plasma darah dan tingkat keparahan efek antikoagulan terbentuk. Dabigatran memperpanjang APTT, waktu pembekuan ekarinovo (EVS) dan waktu trombin (TV).

Pencegahan tromboemboli vena (VTE) setelah endoprostetik dari sendi besar

Hasil studi klinis pada pasien yang menjalani operasi ortopedi - artroplasti sendi lutut dan pinggul - mengkonfirmasi retensi parameter hemostasis dan kesetaraan 75 atau 110 mg dabigatran etexilate setelah 1-4 jam setelah operasi dan dosis pemeliharaan berikutnya 150 atau 220 mg sehari untuk 6–10 hari (dengan operasi pada sendi lutut) dan 28–35 hari (pada sendi panggul) dibandingkan dengan natrium enoxaparin dengan dosis 40 mg 1 kali per hari, yang digunakan sehari sebelum dan sesudah operasi.

Kesetaraan efek antitrombotik etililat dabigatran ditunjukkan ketika 150 atau 220 mg digunakan dibandingkan dengan natrium enoxaparin dengan dosis 40 mg per hari ketika mengevaluasi titik akhir utama, yang mencakup semua kasus VTE dan semua penyebab kematian.

Pencegahan stroke dan tromboemboli sistemik pada pasien dengan atrial fibrilasi

Dengan lama, rata-rata sekitar 20 bulan, digunakan pada pasien dengan atrial fibrilasi dan risiko stroke sedang atau tinggi atau tromboemboli sistemik, ditunjukkan bahwa dabigatran etexilate dengan dosis 110 mg, diberikan 2 kali sehari, tidak kalah dengan warfarin untuk pencegahan stroke dan sistemik. tromboemboli pada pasien dengan atrial fibrilasi; juga pada kelompok dabigatran, penurunan risiko perdarahan intrakranial dan tingkat perdarahan keseluruhan diamati. Penggunaan dosis yang lebih tinggi (150 mg 2 kali sehari) secara signifikan mengurangi risiko stroke iskemik dan hemoragik, mortalitas kardiovaskular, perdarahan intrakranial, dan frekuensi keseluruhan perdarahan dibandingkan dengan warfarin. Dabigatran dengan dosis lebih rendah ditandai dengan risiko perdarahan mayor yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan warfarin.

Efek klinis bersih dinilai dengan menentukan titik akhir gabungan, termasuk kejadian stroke, tromboemboli sistemik, tromboemboli paru, infark miokard akut, mortalitas kardiovaskular, dan perdarahan besar.

Insiden tahunan dari kejadian ini pada pasien yang menerima dabigatran etexilate lebih rendah daripada pada pasien yang menerima warfarin.

Perubahan parameter laboratorium fungsi hati pada pasien yang diobati dengan dabigatran etexilate diamati dengan frekuensi yang sebanding atau lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang menerima warfarin.

Pencegahan tromboemboli pada pasien dengan katup jantung prostetik

Selama studi klinis penggunaan dabigatran dan warfarin tahap II pada pasien yang menjalani operasi untuk mengganti katup jantung dengan prosthesis mekanik (operasi dan operasi terbaru dilakukan lebih dari 3 bulan lalu), peningkatan kejadian tromboemboli dan perdarahan total terdeteksi (terutama karena perdarahan kecil) ) pada pasien yang menerima dabigatran etexilate. Pada periode pasca operasi awal, perdarahan besar terutama ditandai dengan efusi hemoragik di perikardium, terutama pada pasien yang diresepkan etanol dabigatran pada periode awal (pada hari ke-3) setelah penggantian katup jantung.

Komplikasi tromboemboli dan perdarahan pada pasien dengan katup jantung prostetik

Keamanan dan kemanjuran etabilat dabigatran dievaluasi dalam studi RE-ALIGN, di mana pasien dengan katup jantung prostetik mekanis bikuspid (baru-baru ini diimplantasikan atau diimplantasikan lebih dari 3 bulan sebelum pasien dilibatkan dalam penelitian ini) secara acak untuk menerima warfarin atau etililasi dabigatran dalam dosis 150., 220 atau 300 mg dua kali sehari. Penelitian RE-ALIGN dihentikan lebih awal karena insiden tromboemboli yang lebih tinggi (trombosis katup, stroke, serangan iskemik transien dan infark miokard) dan perdarahan besar (terutama efusi perikardium pasca operasi yang memerlukan intervensi untuk mengembalikan keseimbangan hemodinamik) pada kelompok perlakuan dabigatran dibandingkan dengan kelompok pengobatan dabigatran dibandingkan dengan kelompok perawatan warfarin. Perdarahan dan komplikasi tromboemboli ini dicatat baik pada pasien yang mulai menggunakan dabigatran etexilate dalam waktu tiga hari setelah operasi untuk implantasi katup mekanik, dan pada pasien di mana katup ditanamkan lebih dari 3 bulan sebelum dimasukkan dalam penelitian. Dalam hal ini, penggunaan dabigatran etexilate dikontraindikasikan pada pasien dengan prostesis katup mekanik (lihat "Kontraindikasi").

Penggunaan dabigatran etexilate untuk pencegahan komplikasi tromboemboli pada pasien dengan atrial fibrilasi atau dengan adanya bentuk lain penyakit jantung katup, termasuk keberadaan bioprosthesis katup jantung, belum diteliti dan tidak direkomendasikan.

Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan / atau tromboemboli paru (PE) dan pencegahan kematian yang disebabkan oleh penyakit ini

Hasil studi klinis pada pasien dengan THV akut dan / atau emboli paru yang awalnya menerima terapi parenteral selama minimal 5 hari mengkonfirmasi bahwa dabigatran etexilate dalam dosis 150 mg, diberikan 2 kali sehari, tidak kalah dengan warfarin dalam hal efektivitas dalam mengurangi frekuensi berulang gejala THV dan / atau emboli paru dan kematian akibat penyakit-penyakit ini selama periode pengobatan 6 bulan. Pada pasien yang diobati dengan dabigatran etexilate, perdarahan diamati jauh lebih jarang daripada pada pasien yang menerima warfarin.

Insiden infark miokard pada semua penelitian yang sedang berlangsung dengan VTE pada semua kelompok perlakuan adalah rendah.

Indikator fungsi hati. Dalam studi yang menggunakan obat pembanding aktif, kemungkinan perubahan parameter fungsi hati terjadi pada pasien yang menerima dabigatran etexilate, dengan frekuensi yang sebanding atau lebih rendah daripada pasien yang menerima warfarin. Dalam studi dengan plasebo, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan indikator fungsi hati, kemungkinan signifikansi klinis, antara kelompok yang menggunakan dabigatran dan plasebo.

Pencegahan THV berulang dan / atau emboli paru dan kematian yang disebabkan oleh penyakit ini

Hasil studi klinis pada pasien dengan DVT dan PE berulang, yang telah menerima terapi antikoagulan selama 3 sampai 12 bulan dan yang perlu melanjutkan, mengkonfirmasi bahwa pengobatan dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dua kali sehari tidak kalah dengan efek terapi warfarin (p = 0,0135). Pada pasien yang diobati dengan dabigatran etexilate, perdarahan diamati jauh lebih jarang daripada pada pasien yang menerima warfarin.

Dalam sebuah penelitian yang membandingkan dabigatran etexilate dengan plasebo pada pasien yang sudah menerima antagonis vitamin K selama 6 hingga 18 bulan, ditemukan bahwa dabigatran lebih unggul daripada plasebo dalam mencegah kekambuhan DVT / PELA simptomatik, termasuk kematian akibat penyebab yang tidak diketahui; pengurangan risiko untuk periode pengobatan adalah 92% (p 80 ml / menit.

Ketika menggunakan hemodialisis pada pasien tanpa atrial fibrilasi, ditemukan bahwa jumlah obat yang diekskresikan sebanding dengan kecepatan aliran darah. Durasi dialisis, pada laju aliran dialisat 700 ml / menit. adalah 4 jam, dan laju aliran darah adalah 200 ml / menit atau 350-390 ml / menit. Ini menghasilkan penghapusan, masing-masing, 50 dan 60% konsentrasi dabigatran bebas dan total. Aktivitas antikoagulan dabigatran menurun dengan menurunnya konsentrasi plasma, hubungan antara PK dan PD tidak berubah.

Disfungsi hati. Pada pasien dengan gangguan hati sedang (7-9 poin pada skala Child-Pugh), tidak ada perubahan dalam konsentrasi dabigatran dalam plasma darah dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan fungsi hati.

Berat badan Dalam penelitian, konsentrasi basal dabigatran pada pasien dengan berat> 100 kg sekitar 20% lebih rendah daripada pasien dengan berat 50-100 kg. Berat badan sebagian besar (80,8%) pasien adalah ≥50-12 bulan pada 4936, 4939 dan 5193 pasien,> 24 bulan pada 2387, 2405 dan 2470 pasien, dengan paparan rata-rata 20,5; 20,3 dan 21,3 bulan, total orang-tahun 10.242; 10.261 dan 10.659.

Penghentian penggunaan obat dalam studi RE-LY

Frekuensi efek samping yang menyebabkan penghentian pengobatan adalah 21% untuk mereka yang menggunakan dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dan 16% untuk mereka yang menerima warfarin. Efek samping yang paling sering menyebabkan penghentian dabigatran etexilate adalah perdarahan dan kejadian gastrointestinal (yaitu, dispepsia, mual, nyeri perut bagian atas, perdarahan gastrointestinal, diare).

Informasi tentang dosis 110 mg dabigatran etexilate terbatas karena dosis ini tidak disetujui untuk digunakan untuk indikasi ini.

Di bawah ini adalah data tentang kejadian perdarahan mayor selama periode pengobatan dalam studi RE-LY. Pendarahan besar didefinisikan sebagai pendarahan, disertai dengan satu atau lebih dari gejala berikut: penurunan kadar hemoglobin ≥2 g / dL, transfusi ≥2 unit sel darah merah, perdarahan di area vital atau dengan hasil yang fatal. Perdarahan intrakranial termasuk intracerebral (stroke hemoragik), subarachnoid dan perdarahan subdural.

Kasus perdarahan mayor pada pasien 1 yang dikonfirmasi selama periode pengobatan

Di sebelah judul, jumlah pasien di mana perdarahan besar dicatat ketika mengambil dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg ditunjukkan; dalam tanda kurung - frekuensi perdarahan ini dalam persen per 100 orang-tahun (%) 2; dipisahkan oleh koma - data serupa pada kelompok pasien yang menggunakan warfarin; selanjutnya, rasio risiko dabigatran etexilate / warfarin (95% CI).

Dabigatran etexilate dalam dosis 150 mg diambil oleh 6059 pasien, warfarin - 5998 pasien.

Pendarahan besar 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Perdarahan intrakranial 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Stroke hemoragik 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Jenis lain dari perdarahan intrakranial: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Pendarahan gastrointestinal: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Pendarahan fatal 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Perdarahan intrakranial: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Perdarahan ekstrakranial 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Pasien selama perawatan atau selama 2 hari setelah menghentikan penelitian. Kasus perdarahan besar dalam setiap subkategori dihitung sekali untuk satu pasien, tetapi pasien mungkin mengalami perdarahan dari beberapa subkategori.

2 Frekuensi kejadian tahunan per 100 pasien-tahun = 100 × jumlah peserta dengan acara / orang-tahun. Orang-tahun didefinisikan sebagai jumlah kumulatif hari yang berlalu dari dosis pertama obat ke hari dimulainya kejadian, hari dosis terakhir obat + 2, tanggal kematian (tanggal yang datang lebih dulu) pada semua pasien yang diobati, dibagi dengan 365,25. Dalam kasus peristiwa berulang dari kategori yang sama, peristiwa pertama dipertimbangkan.

3 Didefinisikan sebagai perdarahan, disertai dengan satu atau lebih dari gejala berikut: penurunan kadar hemoglobin ≥2 g / dl, transfusi ≥2 unit sel darah merah, perdarahan di area vital atau dengan hasil fatal.

4 Perdarahan intrakranial termasuk intracerebral (stroke hemoragik), subarachnoid dan perdarahan subdural.

5 Menurut hasil analisis yang dilakukan selama perawatan berdasarkan keamanan dalam populasi.

6 Pendarahan fatal: dikonfirmasi pendarahan besar, seperti yang didefinisikan di atas, dengan peneliti menyatakan hasil fatal, penyebab utama adalah pendarahan.

7 Pendarahan fatal ekstrakranial: perdarahan besar, seperti yang didefinisikan di atas, dan pernyataan kematian, penyebab utamanya adalah perdarahan, tetapi tanpa gejala perdarahan intrakranial berdasarkan evaluasi klinis peneliti.

Tingkat yang lebih tinggi dari setiap perdarahan gastrointestinal diamati pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dibandingkan pasien yang menerima warfarin (masing-masing 6,6 vs 4,2%).

Risiko perdarahan mayor adalah serupa ketika menggunakan dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dan warfarin di semua subkelompok utama yang ditentukan oleh karakteristik dasar, kecuali untuk usia, di mana ada kecenderungan frekuensi yang lebih tinggi dari pendarahan besar saat mengambil dabigatran etexilate (rasio bahaya 1.2; 95 % CI: 1 hingga 1,5) untuk pasien ≥75 tahun.

Efek samping gastrointestinal

Pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg memiliki insiden efek samping gastrointestinal yang lebih tinggi (35 berbanding 24% dari pasien yang menerima warfarin). Ini biasanya dispepsia (termasuk sakit perut bagian atas, sakit perut, ketidaknyamanan perut dan ketidaknyamanan epigastrium) dan gejala-gejala seperti gastritis (termasuk GERD, esophagitis, gastritis erosif, perdarahan lambung, gastritis hemoragik, gastritis erosi hemoragik, maag GIT).

Dalam studi RE-LY, hipersensitivitas terhadap obat (termasuk urtikaria, ruam dan pruritus), edema alergi, reaksi anafilaksis dan syok anafilaksis pada 3 dilaporkan.

Dabigatran etexilate dalam dosis 150 mg mengambil 2553 pasien, warfarin - 2554 pasien.

Perdarahan besar 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Pendarahan fatal: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Pendarahan di area vital atau organ: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Mengurangi Hb ≥2 g / dL atau transfusi ≥2 unit seluruh darah atau sel darah merah: 32 (1,3), 38 (1,5).

Pendarahan hebat di berbagai daerah 2

- Intrakranial: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-artikular: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskular: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Saluran cerna: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Lainnya: 8 (0,3), 8 (0,3).

Pendarahan signifikan secara klinis, tidak terkait dengan besar: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Pendarahan apa pun: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Catatan: kasus pendarahan hebat dapat memenuhi lebih dari satu kriteria.

1 Pasien dengan setidaknya satu episode perdarahan mayor.

2 Area perdarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pasien mungkin mengalami perdarahan di lebih dari satu tempat.

2 Interval kepercayaan diri.

Frekuensi perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg adalah 3,1% (2,4% dengan warfarin).

Studi RE-MEDY dan RE-SONATE memberikan informasi tentang keamanan penggunaan dabigatran etexilate untuk mengurangi risiko DVT dan PE berulang.

Penelitian RE-MEDY adalah percobaan terkontrol aktif (warfarin) di mana 1.430 pasien yang sebelumnya menerima terapi antikoagulan oral selama 3-12 bulan menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dua kali sehari. Pada pasien yang termasuk dalam studi RE-MEDY, durasi pengobatan gabungan hingga> 3 tahun, paparan rata-rata adalah 473 hari.

Berikut ini adalah studi RE-MEDY tentang frekuensi perdarahan.

Di sebelah nama, jumlah pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dua kali sehari, tercatat perdarahan ditunjukkan; dalam tanda kurung - frekuensi perdarahan ini dalam persen; dipisahkan oleh koma - data serupa pada kelompok pasien yang menggunakan warfarin; selanjutnya, rasio risiko (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg diambil pada 1430 pasien, warfarin - 1426 pasien.

Perdarahan besar 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Pendarahan fatal: 0, 1 (0,1).

- Pendarahan di area vital atau organ: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Pengurangan kadar Hb ≥2 g / dL atau transfusi ≥2 unit darah utuh atau sel darah merah: 7 (0,5), 16 (1,1).

Pendarahan besar di berbagai daerah 2.

- Intrakranial: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraocular: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).

- Intra-artikular: 0, 2 (0,1).

- Intramuskular: 0, 4 (0,3).

- Saluran cerna: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Lainnya: 2 (0,1), 4 (0,3).

Perdarahan yang signifikan secara klinis, tidak terkait dengan besar: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Pendarahan apa pun: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Catatan: kasus pendarahan hebat dapat memenuhi lebih dari satu kriteria.

1 Pasien dengan setidaknya satu episode perdarahan mayor.

2 Area perdarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pasien mungkin mengalami perdarahan di lebih dari satu tempat.

3 Interval kepercayaan.

Dalam studi RE-MEDY, frekuensi perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg adalah 3,1% (dibandingkan 2,2% saat menggunakan warfarin).

RE-SONATE adalah studi terkontrol plasebo di mana 684 pasien menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg dua kali sehari setelah 6–18 bulan terapi antikoagulan oral. Pada pasien yang termasuk dalam studi RE-SONATE, durasi pengobatan gabungan hingga 9 bulan, nilai paparan rata-rata adalah 165 hari.

Berikut ini adalah studi tentang RE-SONATE tentang frekuensi perdarahan.

Di sebelah namanya, jumlah pasien yang menerima dabigatran etexilate dalam dosis 150 mg dua kali sehari, dalam perdarahan dicatat, dalam kurung adalah persentase perdarahan ini dalam persen, diikuti oleh data yang serupa dengan koma pada kelompok pasien yang menggunakan warfarin, kemudian - rasio risiko (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate dalam dosis 150 mg mengambil 684 pasien, warfarin - 659 pasien.

Pendarahan besar 1: 2 (0,3), 0.

Pendarahan di area vital atau organ: 0, 0.

Saluran cerna: 2 (0,3), 0.

Pendarahan signifikan secara klinis, tidak terkait dengan besar: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Pendarahan apa pun: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Catatan: kasus pendarahan hebat dapat memenuhi lebih dari satu kriteria.

1 Pasien dengan setidaknya satu episode perdarahan mayor.

2 Area perdarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pasien mungkin mengalami perdarahan di lebih dari satu tempat.

3 Interval kepercayaan.

Dalam studi RE-SONATE, insiden perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg adalah 0,7% (0,3% dibandingkan dengan plasebo).

Kasus klinis infark miokard

Dalam studi terkontrol aktif pada pasien dengan VTE, insiden yang lebih tinggi dari infark miokard yang signifikan secara klinis dicatat pada pasien yang menerima dabigatran etexilate [20 (0,66 per 100 pasien-tahun)] dibandingkan pada pasien yang menerima warfarin [5 (0,17 per 100 pasien tahun)]. Dalam sebuah studi yang dikendalikan dengan plasebo, insiden serupa dari infark miokard non-fatal dan fatal, secara klinis signifikan dicatat pada pasien yang menerima dabigatran etexilate [1 (0,32 per 100 pasien-tahun)] dan pada mereka yang menerima plasebo [1 (0,34 per 100 pasien-tahun)].

Efek samping gastrointestinal

Dalam empat studi dasar, pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg memiliki frekuensi yang sama dengan efek samping gastrointestinal (24,7 berbanding 22,7% pada mereka yang menerima warfarin). Dispepsia (termasuk rasa sakit di perut bagian atas, sakit perut, ketidaknyamanan perut dan ketidaknyamanan epigastrik) diamati pada 7,5% pasien yang menggunakan dabigatran etexilate dibandingkan 5,5% ketika menggunakan warfarin, gejala seperti gastritis (termasuk gastritis, GERD, esophagitis), gastritis erosif dan perdarahan) diamati pada 3% kasus dibandingkan 1,7%, masing-masing.

Dalam 4 studi awal, hipersensitivitas terhadap obat-obatan (termasuk urtikaria, ruam, dan pruritus), edema alergi, reaksi anafilaksis, dan syok anafilaksis diamati pada 0,1% pasien yang menerima dabigatran etexilate.

Pencegahan DVT dan PEH setelah prosthetics sendi panggul

Dalam dua penelitian double-blind, acak, dan terkontrol aktif dabigatran etexilate (RE-NOVATE dan RE-NOVATE II), terdapat 5476 pasien. Karakteristik demografi serupa antara penelitian dan antara kelompok perlakuan dalam penelitian ini. Sekitar 45,3% pasien adalah laki-laki, usia rata-rata adalah 63,2 tahun. Sebagian besar pasien adalah Kaukasia (96,1%), Mongoloid 3,6%, dan Negroid 0,3% dengan kreatinin Cl rata-rata 92 ml / menit.

Kasus perdarahan dalam penelitian RE-NOVATE dan RE-NOVATE II diklasifikasikan sebagai perdarahan besar jika mereka memenuhi setidaknya satu dari kriteria berikut: perdarahan fatal; perdarahan simptomatik pada area atau organ vital (perdarahan intraokular, intrakranial, intraspinal, atau retroperitoneal); perdarahan menyebabkan penurunan kadar Hb sebesar ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) atau lebih; menghasilkan transfusi 2 atau lebih unit darah lengkap atau sel darah merah; membutuhkan penghentian pengobatan; menyebabkan operasi kembali.

Dalam studi RE-NOVATE, untuk mengevaluasi kemanjuran dabigatran etexilate untuk pencegahan DVT dan PE, pada pasien yang menjalani operasi penggantian sendi panggul, dabigatran etexilate dibandingkan dengan 75 mg per oral 1-4 jam setelah operasi dan kemudian 150 mg sekali sehari, dabigatran etexilate dengan dosis 110 mg oral setelah 1-4 jam setelah operasi dan kemudian 220 mg sekali sehari dan enoxaparin sodium ketika s / c pemberian 40 mg sekali sehari, mulai dari malam sebelum operasi. Dalam studi RE-NOVATE II untuk menilai efektivitas dabigatran etexilate dalam pencegahan DVT dan PE, pada pasien yang menjalani pembedahan untuk penggantian sendi panggul, dabigatran etexilate dibandingkan dalam dosis 110 mg per oral 1-4 jam setelah operasi dan kemudian 220 mg sekali sehari dengan enoxaparin sodium s / c 40 mg sekali sehari, mulai dari malam sebelum operasi. Dalam studi RE-NOVATE dan RE-NOVATE II, pasien selama 28-35 hari menerima dabigatran etexilate atau enoxaparin sodium dengan paparan rata-rata 33 hari.

Di bawah ini adalah data yang menunjukkan jumlah pasien yang mengalami pendarahan dalam studi RE-NOVATE dan RE-NOVATE II. Di sebelah namanya adalah jumlah pasien yang perdarahannya tercatat saat mengambil dabigatran etexilate; dalam tanda kurung - frekuensi perdarahan ini dalam persen; dipisahkan dengan koma - data serupa pada kelompok pasien yang menggunakan enoxaparin sodium.

Kasus perdarahan dalam penelitian RE-NOVATE

Dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg diambil oleh 1.146 pasien, enoxaparin sodium - 1154 pasien.

Pendarahan besar: 23 (2), 18 (1,6).

Pendarahan ringan yang signifikan secara klinis: 48 (4,2), 40 (3,5).

Pendarahan apa pun: 141 (12,3), 132 (11,4).

Kasus perdarahan dalam penelitian RE-NOVATE II

Dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg mengambil 1010 pasien, enoxaparin sodium - 1003 pasien.

Pendarahan besar: 14 (1,4), 9 (0,9).

Pendarahan kecil yang signifikan secara klinis: 26 (2,6), 20 (2).

Pendarahan apa pun: 98 (9,7), 83 (8,3).

Dalam dua penelitian, kejadian perdarahan gastrointestinal utama pada pasien yang diobati dengan dabigatran etexilate dan enoxaparin sodium adalah sama (0,1%), frekuensi perdarahan gastrointestinal adalah 1,4% dengan dabigatran etexilate diberikan dengan dosis 220 mg dan 0, 9% - dengan penggunaan enoxaparin sodium.

Efek samping gastrointestinal

Dalam dua penelitian, kejadian reaksi samping gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg dan enoxaparin sodium masing-masing adalah 39,5% dan 39,5%. Dispepsia (termasuk rasa sakit di perut bagian atas, sakit perut, ketidaknyamanan perut dan ketidaknyamanan epigastrik) tercatat pada 4,1% pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg, dan pada 3,8% pasien yang menerima enoxaparin sodium; gejala seperti gastritis (termasuk gastritis, GERD, esophagitis, gastritis erosif dan perdarahan lambung) - masing-masing 0,6 berbanding 1%.

Dalam dua studi reaksi hipersensitivitas terhadap obat (seperti urtikaria, ruam, dan gatal-gatal) diamati pada 0,3% pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg.

Kasus klinis infark miokard

Dalam dua penelitian, perkembangan infark miokard dilaporkan pada 2 (0,1%) pasien yang menerima dabigatran etexilate dengan dosis 220 mg, dan pada 6 (0,3%) pasien yang menerima enoxaparin sodium.

Efek samping tambahan telah diidentifikasi selama periode pasca pemasaran dabigatran etexilate. Karena laporan reaksi ini diterima secara sukarela dari populasi dengan ukuran yang tidak pasti, biasanya tidak mungkin untuk memperkirakan frekuensi mereka dengan andal atau membangun hubungan sebab akibat dengan efek obat.

Para pasien memiliki reaksi buruk berikut: angioedema, trombositopenia, tukak esofagus.

Interaksi

Dabigatran etexilate dan dabigatran tidak dimetabolisme oleh enzim oksidasi mikrosomal hati dan bukan merupakan penginduksi atau penghambat aktivitas isoenzim sitokrom P450. Oleh karena itu, diasumsikan bahwa dabigatran tidak memiliki interaksi obat farmakokinetik yang signifikan secara klinis dengan obat, metabolisme yang dilakukan oleh isoenzim sitokrom P450. Dalam studi klinis pada sukarelawan sehat, tidak ada interaksi dabigatran dengan atorvastatin (substrat CYP3A4) dan diklofenak (substrat CYP2C9) terdeteksi.

Interaksi dengan inhibitor / penginduksi P-gp: Substrat untuk molekul transpor P-gp adalah prodrug dabigatran etexilate, tetapi tidak dabigatran. Oleh karena itu, penggunaan bersama dipelajari dengan inhibitor dan penginduksi transporter P-gp. Penggunaan simultan inhibitor P-gp (amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole untuk penggunaan sistemik, dronedarone, ticagrelor, dan clarithromycin) menyebabkan peningkatan konsentrasi dabigatran dalam plasma darah.

Penggunaan simultan dengan inhibitor P-gp: penggunaan simultan dengan inhibitor P-gp seperti ketoconazole untuk penggunaan sistemik, cyclosporine, itraconazole, tacrolimus dan dronedarone, dikontraindikasikan. Perhatian harus dilakukan ketika diberikan bersamaan dengan inhibitor P-gp (misalnya, amiodarone, quinidine, verapamil, dan ticagrelor).

Amiodarone. Dengan penggunaan simultan dabigatran etexilate dengan dosis tunggal amiodarone (600 mg), diambil secara oral, tingkat dan laju penyerapan amiodarone dan metabolit aktifnya, deethylamidarone, tidak berubah. Nilai AUC dan Cmaks dabigatran meningkat sekitar 1,6 dan 1,5 kali (60 dan 50%), masing-masing.

Dalam studi pasien dengan atrial fibrilasi, konsentrasi dabigatran meningkat tidak lebih dari 14%, peningkatan risiko perdarahan tidak terdaftar. Dianjurkan untuk memantau pasien yang menggunakan amiodarone dan dabigatran etexilate pada saat yang sama dengan risiko perdarahan, terutama dengan adanya gagal ginjal (dari yang ringan sampai cukup parah).

Dronedarone. Setelah penggunaan simultan dabigatran etexilate dan dronedarone dalam dosis 400 mg sekali, AUC 0 - ∞ dan Cmaks dabigatran masing-masing meningkat 2,1 dan 1,9 kali (dengan 114 dan 87%), dan setelah penggunaan berulang dronedarone dengan dosis 400 mg per hari - 2,4 dan 2,3 kali (masing-masing dengan 136 dan 125%). Setelah penggunaan tunggal dan berulang dronedarone 2 jam setelah mengambil dabigatran etexilate AUC 0 - ∞ masing-masing meningkat 1,3 dan 1,6 kali. Dronedaron tidak mempengaruhi T terakhir1/2 dan pembersihan dabigatran ginjal. Penggunaan simultan dabigatran etexilate dan dronedarone dikontraindikasikan.

Ticagrelor Setelah penggunaan simultan dosis tunggal (75 mg) dabigatran etexilate dengan dosis ticagrelor (180 mg) nilai AUC 0 - ∞ dan Cmaks dabigatran masing-masing meningkat 1,73 dan 1,95 kali (73 dan 95%). Setelah pemberian ticagrelor berulang (90 mg dua kali sehari), peningkatan paparan dabigatran ini (untuk AUC 0 - ∞ dan Cmaks) menurun masing-masing menjadi 1,56 kali (hingga 56%) dan hingga 1,46 kali (hingga 46%).

Konsentrasi dabigatran pada sukarelawan sehat meningkat sebesar 1,26 kali (hingga 26%) bila dikombinasikan dengan ticagrelor dalam kondisi stabil atau 1,49 kali (hingga 49%) ketika menggunakan dosis pemuatan ticagrelor dengan penggunaan kombinasi dabigatran etexilate, yang diambil dalam dosis 110 mg dua kali sehari. Peningkatan konsentrasi kurang jelas jika dosis loading (180 mg) ticagrelor diambil 2 jam setelah mengambil dabigatran (hingga 27%). Pemberian kombinasi dosis pemuatan (180 mg) ticagrelor dan 110 mg dabigatran etexilate (pada kondisi tunak) meningkatkan nilai AUC τ ss dan Cmaks, ss dabigatran 1,49 dan 1,65 kali (+49 dan 65%), masing-masing, dibandingkan dengan hanya menggunakan dabigatran etexilate. Jika dosis loading 180 mg ticagrelor diberikan 2 jam setelah konsumsi 110 mg dabigatran etexilate (pada kondisi tunak), tingkat peningkatan AUC τ ss dan Cmaks, ss dabigatran menurun menjadi 1,27 kali lipat dan 1,24 kali lipat (+ 27% dan 24%), masing-masing, dibandingkan dengan hanya menggunakan dabigatran etexilate. Pemberian bersama 90 mg ticagrelor 2 kali sehari (dosis pemeliharaan) dengan 110 mg dabigatran etexilate meningkatkan nilai AUC yang terkoreksi τ ss dan Cmaks, ss 1,26 dan 1,29 kali, masing-masing, dibandingkan dengan hanya menggunakan etabilat dabigatran.

Verapamil Dengan penggunaan simultan dabigatran etexilate dengan verapamil, diberikan secara oral, nilai Cmaks dan AUC dabigatran meningkat tergantung pada waktu aplikasi dan LF verapamil.

Peningkatan terbesar dalam efek dabigatran diamati ketika menggunakan dosis pertama verapamil di LF dengan pelepasan segera, yang diterapkan 1 jam sebelum mengambil dabigatran etexilate (Cmaks meningkat 180%, AUC - 150%). Saat menggunakan LF verapamil dengan rilis lambat, efek ini semakin menurun (Cmaks meningkat sebesar 90%, AUC - sebesar 70%), serta dengan penggunaan beberapa dosis verapamil (Cmaks meningkat sebesar 60%, AUC - sebesar 50%), yang dapat dijelaskan dengan induksi P-gp di saluran pencernaan dengan penggunaan verapamil yang berkepanjangan.

Ketika menggunakan verapamil 2 jam setelah mengambil dabigatran etexilate, tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis yang diamati (Cmaks meningkat sebesar 10%, dan AUC - sebesar 20%), karena setelah 2 jam dabigatran sepenuhnya terserap.

Dalam studi pasien dengan fibrilasi atrium, konsentrasi dabigatran meningkat tidak lebih dari 21%, peningkatan risiko perdarahan tidak terdaftar.

Data tentang interaksi dabigatran etexilate dengan verapamil, diberikan secara parenteral, tidak ada; diharapkan tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis.

Ketoconazole. Ketoconazole untuk penggunaan sistemik setelah dosis tunggal 400 mg meningkatkan AUC 0 - ∞ dan Cmaks dabigatran masing-masing sekitar 2,4 kali (138 dan 135%), dan setelah pemberian ketokonazol berulang dengan dosis 400 mg per hari - masing-masing sekitar 2,5 kali (153 dan 149%). Ketoconazole tidak mempengaruhi Tmaks dan T terakhir1/2. Penggunaan simultan dabigatran etexilate dan ketoconazole untuk penggunaan sistemik dikontraindikasikan.

Klaritromisin. Dengan penggunaan simultan klaritromisin dengan dosis 500 mg 2 kali sehari dengan dabigatran etexilate, interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis tidak diamati (Cmaks meningkat sebesar 15%, AUC - sebesar 19%).

Quinidine. Nilai AUC τ ss dan Cmaks, ss dabigatran bila digunakan 2 kali sehari dalam kasus pemberian simultan dengan quinidine dengan dosis 200 mg setiap 2 jam hingga mencapai dosis total 1000 mg meningkat rata-rata masing-masing sebesar 53 dan 56%.

Interaksi dengan itrakonazol, tacrolimus dan siklosporin belum diteliti, tetapi dari data in vitro kita dapat mengharapkan efek yang sama, serta dari interaksi dengan ketoconazole. Penggunaan simultan dari inhibitor P-gp ini dikontraindikasikan.

Penggunaan simultan dengan substrat untuk P-gp

Digoxin. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan dengan partisipasi 24 subyek sehat, sementara secara bersamaan meresepkan dabigatran etexilate dengan digoxin, tidak ada perubahan dalam konsentrasi digoxin dan perubahan signifikan secara klinis dalam konsentrasi dabigatran diamati. Dengan penggunaan simultan dabigatran etexilate dengan digoxin, yang merupakan substrat P-gp, interaksi farmakokinetik tidak diamati. Baik dabigatran maupun dabigatran etexilate prodrug tidak memiliki inhibitor P-gp yang signifikan secara klinis.

Penggunaan simultan dengan induktor P-gp

Administrasi simultan dabigatran etexilate dan P-gp induktor harus dihindari, karena penggunaan kombinasi mengurangi efek dabigatran (lihat “Tindakan Pencegahan”).

Rifampisin. Penggunaan awal dari test inducer rifampicin dengan dosis 600 mg per hari selama 7 hari menghasilkan pengurangan efek dabigatran. Setelah pembatalan rifampisin, efek induktif ini menurun, pada hari ke 7 efek dabigatran mendekati level awal. Selama 7 hari berikutnya, peningkatan bioavailabilitas dabigatran lebih lanjut tidak diamati.

Setelah 7 hari pengobatan dengan rifampisin dengan dosis 600 mg AUC setiap hari 0 - ∞ dan Cmaks total dabigatran berkurang masing-masing 67 dan 66%.

Diasumsikan bahwa induktor P-gp lain, seperti St. John's wort atau karbamat, juga dapat mengurangi konsentrasi dabigatran dalam plasma darah dan harus digunakan dengan hati-hati.

Penggunaan simultan dengan agen antiplatelet

Penggunaan kombinasi dabigatran etexilate dengan obat-obatan yang memengaruhi hemostasis atau sistem koagulasi, termasuk heparin yang tidak terfraksi, heparin dengan berat molekul rendah, ASA, NSAID, antagonis vitamin K, dapat secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan.

Heparin yang tidak terfraksi. Dapat digunakan dalam dosis yang diperlukan untuk mempertahankan patensi vena sentral atau kateter arteri.

ASC. Efek penggunaan simultan dabigatran etexilate dan ASA pada risiko perdarahan dipelajari pada pasien dengan atrial fibrilasi dalam studi fase II acak penggunaan bersama dengan ASA. Ketika mempelajari penggunaan simultan dabigatran etexilate dengan dosis 150 mg 2 kali sehari dan ASA pada pasien dengan atrial fibrilasi, ditemukan bahwa risiko perdarahan dapat meningkat dari 12 hingga 18% (ketika menggunakan ASA pada dosis 81 mg) dan hingga 24% (bila menggunakan ASA dengan dosis 325 mg).

NSAID. NSAID yang digunakan untuk analgesia jangka pendek setelah operasi tidak meningkatkan risiko perdarahan dengan penggunaan simultan dengan dabigatran etexilate. Penggunaan NSAID yang berkepanjangan meningkatkan risiko perdarahan sekitar 50%, baik dengan penggunaan kombinasi dabigatran etexilate dan warfarin.

Pemantauan cermat tanda-tanda perdarahan karena risiko perkembangan diperlukan ketika dikombinasikan dengan NSAID (T1/2 lebih dari 12 jam).

Heparin dengan berat molekul rendah. Studi khusus tentang penggunaan simultan dabigatran etexilate dan heparin dengan berat molekul rendah, seperti enoxaparin sodium, belum dilakukan.

24 jam setelah perawatan tiga hari (40 mg sekali sehari) dengan enoxaparin sodium, paparan dabigatran lebih rendah daripada setelah menggunakan dosis tunggal 220 mg dabigatran etexilate.

Aktivitas anti-FXa / FII yang tinggi diamati setelah penggunaan dabigatran etexilate dengan enoxaparin sodium dibandingkan dengan pengobatan dengan dabigatran etexilate saja. Dipercayai bahwa ini disebabkan oleh aksi enoxaparin sodium dan tidak memiliki signifikansi klinis. Tes lain yang terkait dengan aksi antikoagulan dabigatran tidak berubah secara signifikan dengan pengobatan sebelumnya dengan enoxaparin sodium.

Clopidogrel. Telah ditetapkan bahwa penggunaan simultan dabigatran etexilate dan clopidogrel tidak mengarah pada peningkatan tambahan dalam waktu perdarahan kapiler dibandingkan dengan monoterapi clopidogrel. Selain itu, nilai AUC ditampilkan. τ ss dan Cmaks, ss dabigatran, serta parameter pembekuan darah, yang dipantau untuk menilai efek dabigatran (APTT, EMU atau TB (anti-FIIa), serta tingkat penghambatan agregasi platelet (indikator utama efek clopidogrel) selama terapi kombinasi tidak berubah dibandingkan dengan indikator yang sesuai dalam monoterapi. Saat menggunakan "loading" dosis clopidogrel (300 atau 600 mg) nilai AUC τ ss dan Cmaks, ss dabigatran meningkat 30–40%.

Penggunaan simultan dengan obat-obatan yang meningkatkan pH isi lambung

Perubahan dalam parameter farmakokinetik dabigatran selama analisis populasi di bawah pengaruh inhibitor pompa proton dan agen antasida secara klinis tidak signifikan, karena keparahan perubahan ini kecil (penurunan ketersediaan hayati tidak signifikan ketika meresepkan antasida, dan ketika menggunakan inhibitor pompa proton adalah 14,6%).

Telah ditetapkan bahwa penggunaan simultan inhibitor pompa tidak disertai dengan penurunan konsentrasi dabigatran dan, rata-rata, hanya sedikit menurunkan konsentrasi plasma (11%). Oleh karena itu, penggunaan simultan inhibitor pompa tampaknya tidak mengarah pada peningkatan kejadian stroke atau tromboemboli sistemik, terutama dibandingkan dengan warfarin, dan, akibatnya, penurunan ketersediaan hayati dabigatran yang disebabkan oleh penggunaan simultan pantoprazole mungkin tidak memiliki signifikansi klinis.

Pantoprazole. Dengan penggunaan kombinasi dabigatran etexilate dan pantoprazole, penurunan AUC dari dabigatran diamati sebesar 30%. Pantoprazole dan inhibitor pompa proton lainnya digunakan bersamaan dengan dabigatran etexilate dalam studi klinis, tidak ada efek pada risiko perdarahan atau kemanjuran yang diamati.

Ranitidine. Ranitidine bila digunakan bersamaan dengan dabigatran etexilate, tidak memiliki efek yang signifikan terhadap tingkat penyerapan dabigatran.

Overdosis

Overdosis dengan penggunaan dabigatran etexilate dapat disertai dengan komplikasi hemoragik, karena karakteristik farmakodinamik obat. Jika terjadi perdarahan, hentikan penggunaan. Pengobatan simtomatik diindikasikan. Mengingat rute utama penghapusan dabigatran (ginjal), dianjurkan untuk memastikan diuresis yang memadai. Hemostasis bedah dan pengisian BCC dilakukan. Dimungkinkan untuk menggunakan seluruh darah segar atau transfusi plasma beku segar. Karena dabigatran memiliki kemampuan yang rendah untuk mengikat protein plasma, dabigatran dapat dihilangkan selama hemodialisis, namun, pengalaman klinis dengan penggunaan dialisis dalam situasi ini terbatas (lihat “Farmakokinetik”).

Pada overdosis etabilat dabigatran, konsentrat faktor koagulasi dapat digunakan (diaktifkan atau tidak diaktifkan) atau faktor VIIa rekombinan. Ada data eksperimental yang mengkonfirmasikan keefektifan agen ini dalam menghilangkan efek antikoagulan dabigatran, tetapi tidak ada studi klinis khusus yang dilakukan.

Dalam kasus trombositopenia atau dengan penggunaan agen antiplatelet yang bekerja lama, penggunaan massa trombosit dapat dipertimbangkan. Untuk situasi di mana penghapusan aktivitas yang cepat diperlukan, ada penangkal khusus dabigatran (idarucizumab), yang merupakan antagonis terhadap tindakan farmakodinamik dari dabigatran.

Rute administrasi

Peringatan untuk zat Dabigatran etexilate

Penghentian prematur etililat dabigatran meningkatkan risiko komplikasi trombotik.

Penghentian prematur dari setiap antikoagulan oral, termasuk dabigatran etexilate, dengan tidak adanya terapi antikoagulan alternatif yang memadai, meningkatkan risiko trombosis. Jika dabigatran etexilate dihentikan karena alasan selain perdarahan patologis atau penghentian terapi, pertimbangkan untuk menggunakan antikoagulan lain dan lanjutkan menggunakan dabigatran etexilate sesegera mungkin dari sudut pandang medis.

Risiko pendarahan

Penggunaan dabigatran etexilate, serta antikoagulan lainnya, direkomendasikan dengan hati-hati dalam kondisi yang ditandai dengan peningkatan risiko perdarahan. Selama terapi dengan dabigatran etexilate dapat terjadi perdarahan lokalisasi yang berbeda. Penurunan konsentrasi Hb dan / atau hematokrit dalam darah, disertai dengan penurunan tekanan darah, adalah dasar untuk menemukan sumber perdarahan.

Pengobatan dabigatran dengan etexilate tidak memerlukan kontrol aktivitas antikoagulan. Tes untuk menentukan MHO tidak boleh digunakan, karena ada bukti perkiraan yang terlalu tinggi dari tingkat MHO.

Untuk mendeteksi aktivitas antikoagulan dabigatran yang berlebihan, tes harus digunakan untuk menentukan TB atau EMU. Jika tes ini tidak tersedia, tes harus digunakan untuk menentukan APTT.

Dalam studi RE-LY pada pasien dengan atrial fibrilasi, kelebihan tingkat APTT 2-3 kali lipat dari kisaran normal sebelum mengambil dosis berikutnya dabigatran etexilate dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan.

Dalam studi farmakokinetik etabilat dabigatran, telah ditunjukkan bahwa pasien dengan penurunan fungsi ginjal (termasuk pasien usia lanjut) telah meningkatkan paparan obat. Penggunaan dabigatran etexilate dikontraindikasikan dalam kasus disfungsi ginjal yang diucapkan (Cl creatinine 48 jam), masing-masing.

Ini harus diperhitungkan sebelum melakukan prosedur apa pun (lihat “Farmakokinetik”).

Dabigatran etexilate dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin Cl